原发性纤毛运动障碍综合征
中国医学论坛报 -07-14发表评论分享
首都医科大学附属北京天坛医院呼吸科 王婷 张杰 董淑文 裴迎华 来源：中国医学论坛报 日期：-05-27
Step 1 主诉
患者女性，20岁，学生，主诉“咳嗽、咳痰、喘息3月余，加重10余天”。
“咳嗽、咳痰、喘息”是呼吸科最常见的主诉。慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、肺结核、肺血栓栓塞症等很多疾病均会伴有上述表现。但不同肺部疾病所表现的咳嗽、咳痰、喘息常有不同特点。急性发作的咳嗽、咳痰多考虑急性气管、支气管炎、肺炎等；常年咳嗽、咳痰，冬秋季节加重多考虑慢性阻塞性肺疾病；逐渐加重的咳嗽、喘息可考虑特发性肺纤维化、肺部肿瘤等；咳嗽伴脓痰常见于慢性阻塞性肺疾病、肺脓肿、支气管扩张或其他感染性疾病，如伴随咯血则多见于支气管扩张、肺结核或肺血栓栓塞症。另外，针对不同年龄阶段的患者，需要考虑的疾病也有所差异。如老年患者多考虑慢性阻塞性肺疾病或其他感染性疾病；而中青年患者则需要警惕结核、支气管扩张等。
本例患者的主诉为“咳嗽、咳痰、喘息3月余，加重10余天”，符合慢性病程表现；患者为青年女性，应警惕肺结核的可能性。
Step 2 病史回顾及外院诊治经过
患者自述3个月前无明显诱因出现咳嗽、咳痰、喘息，否认发热、盗汗、消瘦，否认咯血。10余天前患者无明显诱因咳嗽、咳痰、喘息症状加重，于当地医院就诊，胸片示双肺纹理结构异常，中下肺野为著（图1），胸CT示双侧肺野散在分布均一的高密度小结节（图2），右肺中叶（图3）、左肺舌叶（图4）支气管扩张并感染。行痰抗酸染色、结核菌素（PPD）试验、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）等检查，均示阴性，予抗炎（阿奇霉素、左氧氟沙星、头孢地尼）等对症治疗，症状有所好转。
既往：自述“支气管哮喘”病史10余年，未规律诊治，喘息加重时抗炎、平喘（具体不详）治疗有效；否认食物药物等过敏史，否认肝炎、结核接触史。
患者的胸部影像学表现为双肺弥漫性病变。双肺弥漫性病变是呼吸科经常碰到的一大类疾病，其病种繁多，临床表现不典型，诊断困难。只有从患者多样的主诉中归纳有价值的临床症状和体征，并选择有鉴别意义的辅助检查，才能帮助我们确定诊断。
粗略看患者的胸CT，感觉双肺表现类似粟粒样的小结节，结合患者青年发病的特点，任何一个接诊医师都会首先考虑肺结核的可能性。患者无发热、盗汗、消瘦、咯血等表现，院外查PPD试验、痰抗酸染色等均阴性，为不支持点；但目前结核表现多样，大部分患者没有典型的临床表现，PPD试验和抗酸染色阴性也不能完全排除，需要进一步排查。
患者自述既往支气管哮喘病史10余年，但未规范诊治，未发现过敏物质，其病史陈述是否可靠，本次发病是否是支气管哮喘的急性发作，或者是接触过敏性物质后导致的过敏性肺泡炎等，均需要进一步排除。
另外患者CT还表现为右肺中叶、左肺舌叶支气管扩张。弥漫分布的小叶中心型结节伴支气管扩张是弥漫性泛细支气管炎的一个重要表现，多发的支气管扩张也是囊性纤维化的一个表现，以上均须排除。
Step 3 入院后体格检查及辅助检查
患者10月就诊于我院。入院查体：体温 36.9℃，脉搏 100次/分，呼吸 20次/分，血压（BP） 120/60 mmHg。青年女性，神清，查体合作。浅表淋巴结未触及肿大，桶状胸，肋间隙增宽，双肺呼吸音粗，可闻及散在哮鸣音，右侧为著；余正常。
血气分析（未吸氧）：pH 7.45，氧分压（PO2） 65 mmHg，二氧化碳分压（PCO2） 42 mmHg，血氧饱和度（SO2） 93%；血常规：白细胞 12.64×109/L， 中性分叶核粒细胞 68.4%，嗜酸性粒细胞 0.90%；血嗜酸细胞计数 92/μl；类风湿因子 140 IU/ml；IgE 27.6 IU/ml；血沉 27.8 mm/h；ANCA、免疫全套（-）；肺功能：一秒钟用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC） 51.26%，FEV1/预计值 35.8%，舒张实验 FEV1改善率 3.4%;胸CT较前无明显变化；气管镜（图5）检查示：气管支气管黏膜充血，较多黄黏痰，各级支气管管腔通畅；肺泡灌洗液标本送检结核涂片（-），行经支气管壁肺活检标本送检病理示黏膜慢性炎（图6），无特殊发现。
入院后完善的系列检查，能给我们的诊断带来很多提示，相应地，也可排除一系列疾病。肺泡灌洗液培养、肺组织活检均未见抗酸杆菌，结核暂予排除；浅表淋巴结未及肿大，ANCA、免疫全套均阴性，不支持免疫系统、血管炎类疾病；尽管患者自述支气管哮喘病史10余年，但肺功能舒张实验阴性，血嗜酸细胞、IgE不高，基本可以除外支气管哮喘、过敏性肺泡炎这两种疾病；患者查体示桶状胸，符合慢性病程表现，因此考虑患者10余年来反复的咳嗽、咳痰、喘息为该疾病的早期表现，其中弥漫性泛细支气管炎、囊性纤维化或其他先天性发育不良等疾病均不能除外。
Step 4 追问病史
患者诉2年前曾于当地医院诊断为鼻窦炎；同胞妹妹患喘息症状多年，未详细诊治，具体不详；近年来感听力下降、伴耳鸣，近期加重。
作为主管医师，在临床诊断疾病的过程中，如果能想到的各项检查均已完善，却仍然不能明确诊断，这时需要做的往往就是回过头来继续追问患者病史。一些有价值的信息，也许患者开始时并未提供，或者是由于医师的无效提问而没有激发患者提供。当再次仔细询问时，患者的一个不经意地回答，常会使疾病的诊断柳暗花明。
在追问病史之后，本例患者提供了以下三条信息：① 鼻窦炎，这是诊断弥漫性泛细支气管炎的一个重要特征；② 妹妹患类似疾病，这提示可能是一种遗传疾病，而囊性纤维化就是一种遗传性外分泌腺体疾病；③ 听力下降，这是否为一种多系统疾病呢？
单看每条信息，我们仍不能明确诊断；但综合起来，鼻窦炎-支气管扩张-听力下降-遗传性疾病，这是不是提醒你想到了一种疾病呢？没错，它就是原发性纤毛运动障碍综合征！这是由于先天性纤毛结构异常，进而导致纤毛运动障碍而带来的一系列综合征，其诊断依赖于纤毛结构的电镜病理。
Step 5 电镜检查
患者再次接受气管镜下活检，于左下叶外基底段行经支气管壁肺活检，活检4次，钳取组织3块，标本送检电镜病理（图7、8、9）。
超薄切片电镜下见胞浆内纤毛基体结构各异，微管排列紊乱（图7），结构异常（非9+2结构）（图8），部分动力臂缺失（图9），上皮细胞内线粒体肿胀，可见淋巴细胞及巨噬细胞浸润；考虑纤毛基体结构、动力臂结构异常。
Step 6 最终诊断
原发性纤毛运动障碍综合征。
原发性纤毛运动障碍综合征面面观
原发性纤毛运动障碍综合征（PCD）是由纤毛结构缺陷导致的一种疾病，属常染色体隐性遗传病，国外报告的发病率为1:30000～1:60000，中国的流行病学资料较少，发病情况尚不清楚。
该综合征包括纤毛不动综合征、卡塔格奈（Kartagener）综合征（当PCD合并内脏反位时）、纤毛运动不良和原发性纤毛定向障碍等几种类型。
病名起源
1904年，西维特（Siewert）首次报告了1例支气管扩张伴内脏反位的病例；1933年，Kartagener报告了一组具有鼻窦炎、支气管扩张、内脏反位 临床三联征的病例（后称Kartagener综合征）。此后40余年间，虽又有数百例相关报告，但此三联征的病因一直不明。
1975年，彼得森（Pedersen）等在1例不育男性中首先发现并揭示了导致其不育的原因是精子不动并伴超微结构异常；1976年，阿夫塞柳斯（Afzelius）等对4例精子不动的患者进行研究，发现其中3例合并支气管炎和鼻窦炎，电镜证实其精子与呼吸道纤毛均有超微结构缺陷。1977年，埃利亚松（Eliasson）等进一步研究发现，具有先天性纤毛异常的患者不一定具有包括内脏反位在内的三联征，将Kartagener综合征更名为“不动纤毛综合征（ICS）”，并指出约50%的ICS患者可有内脏反位。
研究显示，纤毛不同超微结构的缺陷可导致不同的功能缺陷。由于这类有超微结构缺陷的纤毛不总是表现为不能活动，故ICS这一病名仍欠贴切。1981年，斯莱（Sleigh）建议将这类先天疾患称为“原发性纤毛运动障碍（PCD）”或“纤毛运动障碍综合征（DCS）”。
目前，PCD或DCS已为国外文献广为使用。
纤毛超微结构
纤毛是上皮细胞游离面伸出的粗而长的突起，具有节律性定向摆动能力，一般长5～10 μm，直径0.2 μm。
纤毛和鞭毛的运动依靠动力蛋白水解三磷酸腺苷（ATP）。在分解ATP后，动力蛋白臂附着于相邻的二联微管，使微管之间产生位移或滑动，导致纤毛整体运动，这类似于肌肉收缩时横桥在粗、细肌丝间的滑动。
许多纤毛的协调摆动像风吹麦浪一样，把上皮表面的黏液及黏附的颗粒物质定向推送。呼吸道的假复层纤毛柱状上皮即以此方式，将吸入的灰尘和细菌等推至咽部成痰咳出。在精子尾部（即鞭毛，结构与纤毛类似），也有9+2的微管结构，是精子运动的主要装置。一般我们可以理解为，微管是纤毛和鞭毛中的运动装置，通过微管的滑动，引起纤毛摆动（图1）。
临床表现
PCD是一种遗传相关纤毛结构缺陷，大部分患者（>80%）的纤毛超微结构存在动力臂缺陷，导致纤毛运动异常。
人体的上下呼吸道、输精管、输卵管、脑和脊髓的室管膜等多处组织器官中均有纤毛生长，各器官的纤毛运动异常，导致了PCD患者的各种临床症状：呼吸道黏膜上纤毛清除功能障碍，造成呼吸道反复感染，导致慢性支气管炎、支气管扩张或间质性肺炎，表现为咳嗽、咳脓痰、咯血、呼吸困难等症状；鼻黏膜纤毛功能异常，引起鼻窦内黏液或脓性分泌物潴留，导致慢性鼻炎、鼻窦炎，或鼻息肉、额窦异常或其他鼻窦发育不全等；中耳和耳咽管纤毛异常，可致慢性中耳炎、鼓膜穿孔、耳流脓等；精子尾部是一种特殊的纤毛，当其结构异常时，精子失去运动功能，造成男性不育；女性输卵管纤毛结构异常则表现为生育能力下降和倾向于宫外孕，而胚胎发育过程中，若胚胎纤毛细胞的纤毛结构异常，缺乏正常的纤毛摆动，将随机地发生内脏旋转。大部分PCD患者出生时有呼吸窘迫，这与胎儿肺至新生儿肺转换过程中纤毛功能障碍有关；此外，头痛是PCD患者的一个常见主诉，这与脑室纤毛运动缺失导致脑脊液循环障碍有关。
一些PCD患者除了纤毛运动障碍，还合并有与纤毛感觉异常相关的疾病，如巴-比综合征、阿耳斯特雷姆综合征等，这些患者也会合并慢性呼吸症状甚至支气管扩张，与PCD有临床症状上的重叠，但其诊断较困难，常需临床医师的高度敏感性。
诊断
最常用于PCD诊断的方法是透射电镜检测，其他如纤毛动力试验、呼出一氧化氮（NO）测定、编码纤毛蛋白相关变异基因的检测等方法也可以考虑，但这些只有在大型诊疗机构才能进行。结合该病的一些特点，对于幼年发病、支气管扩张、小叶中心小结节或CT示树芽征的患者，应考虑PCD的可能性，高分辨CT和纤毛超微结构检查可为确诊提供重要依据。
PCD的低发病率和超微结构检测的高费用使得建立诊断标准很有必要。对于以下患者，应推荐进行纤毛检测： ① 经临床检查，排除了囊性纤维化、过敏、免疫疾病和α1抗胰蛋白酶缺乏等疾病，仍怀疑是PCD者；② 内脏反位，伴长期慢性呼吸道感染者；③ 有不明原因新生儿呼吸窘迫综合征者（如排除了新生儿透明膜病、吸入、肺炎、气胸、心血管或代谢疾病等）。非典型PCD诊断的简易流程见图2。
治疗
PCD是一种从学龄前就开始威胁人体肺功能的严重疾病。早期诊断和有效治疗对于减轻PCD患者的症状，提高生活质量非常重要。
尽管人们认识PCD的临床表现已超过一个世纪，但至今仍只有很少的研究曾尝试探讨其治疗方案。
治疗PCD的药物必须能有效弥补纤毛功能的障碍，增加黏膜清除率，而目前尚无可使纤毛清除能力恢复的药物。
因此，此类疾病的治疗仍以对症为主。有呼吸道反复感染者，可用抗感染及促进痰液排除的药物治疗；病变局限有手术适应证者，可以进行手术治疗。
此类患者应注意增强体质，防止呼吸道感染，联合进行呼吸道理疗和锻炼以清除呼吸道分泌物，积极治疗鼻窦炎。有文献推荐，PCD患者应在有PCD专家的中心接受监测。进行高分辨CT检查监测患者肺部病变动态变化是必要的，但应避免次数过度频繁。很多治疗呼吸道疾病的方法，如使用高渗盐水或甘露醇等高渗物质增加呼吸道表面渗透压、规律吸入β受体激动剂、针对减少黏膜炎症或痰液产生的相关治疗等，均尚未被证实确实有效，但可以根据患者情况选择性应用。另外，肺移植也可以作为一种尝试性治疗方案。
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