【据《Clinical Microbiology and Infection》8月报道】题：CRE感染管理（作者Emanuele Durante-Mangoni等）
CRE定义
美国疾病控制和预防中心定义碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）为对任何碳青霉烯类药物不敏感的肠杆菌（即显示对多利培南、美罗培南或亚胺培南的最小抑制浓度≥4μg/ml或对厄他培南≥2μg/ml）或被记录产碳青霉烯酶。
图一不同抗生素的耐药机制示意图
CRE治疗的抗菌药物选择
最常见的体外活性和潜在有用的药物仍然是头孢他啶-阿维巴坦和新的抑制剂组合，庆大霉素，阿米卡星，多粘菌素，替加环素和磷霉素。新近出现的选择包括plazomicin，eravacyline和cefiderrocol。
表1CRE药敏检测的常规抗菌药物
阿维巴坦（AVI）是一种非β-内酰胺类的β-内酰胺酶抑制剂，与头孢他啶（CAZ）联合使用后对体外对产KPC和OXA-48的CRE非常有效。CAZ-AVI已用于多个不包括CRE感染的对照研究。观察性研究报告了其在CRE感染治疗中的疗效和安全性。Vaborbactam是一种硼酸衍生物，抑制A类的KPC型碳青霉烯酶，与美罗培南合用时对产KPC的CRE发挥杀菌作用。美罗培南显示了AUC/MIC依赖的抗菌活性并保留了相当于2+2 g q8h，3 h输注情况下的药代动力学。它在治疗复杂尿路感染时不亚于哌拉西林-他唑巴坦，且其对CRE感染的疗效和安全性数据正在出现。
Relebatam是一种非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，在结构上与AVI相关。它与AVI的区别在于能更稳定的酰化，因此抑制了KPC-2的活性位点，对OXA-48也有弱而不稳定的活性。因此，relebatam与亚胺培南合用时对产KPC的CRE有杀菌作用。Relebatam显示AUC/MIC依赖的抗菌活性，而imipenem联合relebatam在剂量为500 mg，静脉输注250 mg q6h的情况下保留了其他新型CRE活性药物组合的药代动力学（PK/PD）特征（碳青霉烯和β-内酰胺酶抑制剂的总暴露高于MIC的时间）。
庆大霉素仍然被认为是治疗碳青霉烯类耐药克雷伯菌的主要药物，而阿米卡星常常是仅存的体外活性分子。Plazomicin是一种最近上市的氨基糖苷类药物，与庆大霉素和阿米卡星相比，表现出对常见氨基糖苷修饰酶的稳定性。美国食品药品监督管理局根据以美罗培南为对照的非劣效性试验结果，对其在包括急性肾盂肾炎的尿路感染中的作用作了声明。除了产共表达特异性16S rRNA甲基化酶（ARMA和RMTC）的NDM菌株外，plazomicin对大多数CRE都有活性。基于它的抗菌谱，目前被视为治疗泛耐药的革兰氏阴性菌尤其是CRE的一种有潜力的新选择。而且经过5天的治疗，与美罗培南相比，plazomicin并没有显示出肾毒性的增加。
多粘菌素仍然被认为是CRE感染治疗的关键选择。尽管不动杆菌和假单胞菌对多粘菌素的耐药率仍较低，但在CRE（尤其是克雷伯菌属）已经出现了粘菌素的耐药性的增长。在特定的流行病学的背景下，粘菌素耐药率急剧快速增加与死亡率的增加相关。
替加环素仍然是皮肤或复杂性腹腔内感染（CIAI）CRE感染的治疗选择，并已提出超剂量治疗方案，治疗MDR/XDR革兰阴性菌感染。高剂量的替加环素耐受性较好，呕吐和腹泻是常见的不良事件。然而，与标准剂量的替加环素相比，高剂量的优越性的证据仍然难以确定。
约80%的CRE对磷霉素耐药，尤其是产KPC的肺炎克雷伯菌，但会出现体外敏感性与临床疗效不一致的情况。如口服磷霉素数周，对耐药的革兰氏阴性菌包括CRE引起的下尿路感染有效。在某研究中，大约60例CRE感染中，55%重症监护室的患者均有联合使用磷霉素治疗。15例对多粘菌素耐药的CRE感染中有9例（60%）治疗成功。磷霉素对这些联合方案有效性的贡献仍有待确定。
Eravacyline和cefidrocol是体外抗CRE活性的新分子，目前仍在临床研究中。Cefidrocol对CRE的活性随碳青霉烯酶的表达而变化，含有OXA-48-like菌株的MIC90为 1mg/L，含KPC-3菌株的MIC90为 2mg/L，含TEM/SHV ESBL，NDM和KPC-2菌株的MIC90为 8mg/L。迄今为止，几乎没有关于eravacyline和cefideroco对CRE感染有效的临床数据。
证据总结
与当前CRE感染治疗相关的数据总体质量较低。少数随机对照试验（RCT）已实行，尽管如此，RCT数据与观察性研究结果和改善临床抗菌药物联合效果相关的体外协同的实验数据相矛盾。几种新药物的出现，特别是新的碳青霉烯酶抑制剂的联合使用显示的体外抗CRE活性，激起了临床医生极大的热情。事实上，这些新药物似乎具有良好的安全性和PK/PD特性，理论上能克服了老药的缺陷。尽管如此，关于这些新药物的文献数据仍然难以解释它们对CRE感染的临床疗效。因此，风险在于新药物代替了旧药物，如多粘菌素的出现，观察研究的证据微弱，并且带来了更大的医疗支出问题。
结论
虽然重视了流行病学的研究并产生了大量的数据，但支持CRE感染管理证据的科学性质量仍然很低。最好的治疗方法应根据临床推理，要考虑到患者病情的严重性、隔离易感性、感染部位、可用药物（包括新的或实验性的选择）及其拥有PK/PD特性，以及最佳方法（单药治疗或联合治疗）。一些研究表明抗菌药物联用具有保护作用，其他研究指出药物联用优势可以是各种偏倚的结果。我们应该从这些争议中发现，观察性研究的设计在评估复杂患者的抗生素效果时仍然相当薄弱，在缺乏强有力的随机对照试验支持的情况下需要谨慎得出结论。
毫无疑问，治疗CRE感染患者的医生面临着一个挑战：要么用老药治疗病人；或者采用新的抗生素，但是没有足够的证据证明对CRE有效，而且成本更高。在这两种选择之间取得平衡很可能是目前最好的策略。
（浙江大学医学院 徐倩、俞云松报道）
原文链接：PMID:31004767
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