本文将分享解放军总医院第一附属医院检验科王海滨教授等的一项关于CYP2C19、ALDH2以及MTHFR基因多态性与冠心病的相关性研究，为临床医师用药提供参考。
王海滨等丨标记免疫分析与临床
研究摘要
方法：采用PCR基因检测方法,对187例冠心病患者和166名健康体检者的CYP2C19、ALDH2和MTHFR位点进行多态性分析。
结果：CYP2C19*2/*2、ALDH2 AA和MTHFR TT基因型及频率在冠心病组分别为8.9%、12.3%和34.9%,在对照组分别为3.6%、1.8%和4.1%,两组比较,差异均具有统计学意义(P<0.05);Logistic回归分析发现ALDH2和MTHFR基因多态性是冠心病发生的重要危险因素,ALDH2 GA和AA基因型:OR值=2.09,MTHFR CT和TT基因型:OR值=2.11。
结论：ALDH2和MTHFR基因多态性可增加冠心病的发生风险。
研究结果讨论
冠心病又称缺血性心脏病，是威胁人类健康和生命的常见疾病，大量临床与流行病研究已显示多种基因多态性与冠心病等心脑血管疾病具有密切关系[2]。
CYP2C19是体内一种重要的药物代谢酶，也是花生四烯酸代谢过程中的关键酶，此酶又称为美芬妥英羟化酶。体内CYP2C19分为三个类型：强代谢型(EM) *1/*1能够产生具有正常催化活性的酶，中间代谢型（IM），*1/*2或*1、*3产生的酶催化活性下降，仅为强代谢酶活性的10%~45%，弱代谢型(PM)*2/*2，*3/*3或*2/*3产生的酶活性仅为正常的1%~5%[3]。
CYP2C19的基因多态性具有明显的种族和地域差异，其中CYP2C19*2和CYP2C19*3在亚洲发生突变频率较高。经CYP2C19酶代谢的药物，血药浓度与其基因多态性密切相关，往往会对临床效果及不良反应产生影响，弱代谢型的冠心病患者服用相同剂量的氯吡格雷时血药浓度较高，易出现不良反应。有研究发现，携带CYP2C19*2等位基因是发生冠状动脉支架术后支架内血栓形成的独立危险因素[4]。
本研究发现，冠心病组CYP2C19*2和CYP2C19*3的等位基因频率分布分别为29.4%和6.4%，CYP2C19的慢代谢型频率为13.2%，显着高于对照组。
乙醛脱氢酶２（ALDH2）不仅是酒精代谢过程中的关键酶之一，而且是重要的抗氧化应激分子，目前已经发现它至少存在两种形式的等位基因，即ALDH2*1和ALDH2*2，这两种等位基因组成三种基因型，可编码具有ALDH活力的酶（GG型）、酶活性下降的酶（GA型）和酶活性基本丧失的异常纯合子型（AA型）。
本研究显示：冠心病组ALDH2 GG基因型116例，占62.0%，对照组ALDH2 GG基因型125例，占75.3%；冠心病组和对照组ALDH2 AA基因频率分别为12.3%、1.8%，差异有统计学意义（P＜0.05）。同时发现ALDH2 GA和AA基因型：OR值为2.09，即携带有ALDH2 GA和AA基因型者患冠心病的风险是ALDH2 GG基因型的2.09倍。
亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是调控Hcy再甲基化过程进人蛋氨酸循环的关键酶，MTHFR C677T突变导致丙氨酸被缬氨酸取代，从而影响酶的活性[5]，酶活性降低可使半胱氨酸合成甲硫半胱氨酸减少[6]，从而引起血中Hcy水平升高。携带MTHFR C677T突变基因型（CT型＋，TT型）的冠心病患者，其血中Hcy水平明显高于CC型[7]。
本次研究发现冠心病组MTHFR CC基因型38例，占20.3%，而对照组MTHFR CC基因型54例，占32.5%；冠心病组和对照组MTHFRTT基因分布频率分别为34.9%和24.1%，两组差异具有统计学意义（（P＜0.05）。同时应用Logistic回归分析发现，携带MTHFR CT和TT基因型的个体发生冠心病的风险性增加，OR值为2.11。
本次研究表明，冠心病组CYP2C19 *2/*2基因型明显高于对照组，差异具有统计学意义。携带CYP2C19基因变异的冠心病患者服用氯吡格雷存在较高的心血管事件和死亡风险，同时也增加支架内血栓的风险[8]。对于支架血栓风险较高的冠心病患者，应该进行CYP2C19基因和血小板功能的检测，在高危人群中，与标准剂量相比，应该应用双倍剂量和高维持剂量的氯吡格雷。
ALDH2酶活性的下降将加重酒精等多因素引起的心肌损伤和促进硝酸甘油耐受的发生[9]。冠心病患者不同MTHFR基因型对叶酸降低Hcy效果的影响具有重要的临床意义，MTHFR TT基因型患者虽然对叶酸治疗敏感，但由于基数高应该增加叶酸治疗剂量[10]。因此，对冠心病患者用药时应该积极参考基因检测结果，合理选择药物和剂量，以便更好地为患者服务。但是，本次试验样本量较少，结果可能存在一定的偏倚，有待扩大样本量进一步研究。（参考文献略）
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