1.原则
2.范围
3.一般要求
4.清洁验证方案和报告
4.1清洁验证方案
4.2清洁验证报告
5.人员
6.设备
7.洗涤剂
8.微生物
9.抽样
9.1一般要求
9.2直接表面取样（直接法）
9.3冲洗取样（间接法）
9.4空白样品法
10.分析方法
11.可接受限度的建立
1.原则
1.1 GMP的目标包括防止药物原料和产品可能的污染和交叉污染。
1.2药物可能受到各种物质的污染，如微生物污染，先前产品的污染（包括原料药-API和辅料），清洁剂残留，空气中悬浮物（如灰尘和颗粒），润滑剂和辅助材料（如消毒剂）以及以下来源的降解产物：
-在清洁过程中使用强酸和强碱洗涤剂使残留的产品降解;和
-清洁过程中所用到的酸、碱、清洁剂的降解产物。
1.3适当的清洁程序在防止污染和交叉污染方面发挥着重要作用。清洁方法验证提供了证明批准的清洁程序可提供用于生产的洁净设备的文件。
1.4清洁验证的目的就是为了证明设备中的产品、清洁剂和微生物残留已经降低到可接受的水平,能够阻止可能的污染和交叉污染。
1.5一些非关键性的清洁没有必要进行清洁验证,例如同一产品不同批次之间（或者同一中间体不同批次之间)设备的清洁,或地板、墙面、容器外侧以及随后的一些中间体。
1.6进行多品种生产的设备清洁验证是非常重要的。此外,仪器消毒程序、工作服的清洗也需要通过验证。
2.范围
2.1这些指导方针叙述了清洁验证的基本内容,不包括生化企业中避免病毒或支原体感染的特殊清洁和灭活要求。
2.2通常清洁验证应用于关键的清洁过程,例如不同品种生产过程之间的清洁,直接接触原料、制剂和API的设备表面的清洗。
3.一般要求
3.1仪器、设备的清洁过程要有详细的标准操作规范。清洁程序要过验证。
3.2生产企业需要有清洁规章及适当的程序来进行清洁验证,包括：
•直接与产品接触的表面。
•产品转换后的清洁(一种药物配方更换成另一种完全不同的配方)。
•批次间的清洁(一种产品长时间生产时,不同日期的清洁）。
•简约清洁验证[当某些产品中含有性质相似(溶解度)物质,或者含有同一种物质,只是含量不同时。一种被认可的验证方针就是,先进行较低含量(没必要是最低剂量)产品的生产,然后生产最高含量的产品。有些系列产品仅是活性或辅料上有微小差别）。
•对清洁验证间隔时间内生产的产品批次进行定期评估和再验证。
3.3为了证明清洁方法的有效性,至少采用该方法进行连续3次的清洁。
4.清洁验证方案和报告
4.1.清洁验证方案
4.1.1清洁验证应在清洁验证方案进行描述,验证方案应通过质量控制部门或质量保证部门的正式批准。
4.1.2在制定清洁验证方案过程中应考虑以下几个方面：
- 系统（设备或装置)的分解；
- 预清洗；
- 清洁剂、浓度、溶剂体积和水质；
- 时间和温度；
-流速、压力、淋洗方法；
- 设备的复杂性和设计;
- 操作人员的培训；
- 系统的规模。
4.1.3清洁验证方案应包括:
•验证的目的;
•负责执行和批准验证研究的人员；
•对所用设备的描述,包括仪器清单、产地、型号、序列号或其唯一标识；
•生产结束与开始清洁时的间隔(该间隔的设定也许是验证挑战研究的一部分);
- 待清洁设备在清洁前可以放置的最长时限,并建立清洁后至使用前的放置时限；
•微生物水平（生物负荷）；
•用于每个产品、生产系统或每个设备部件的清洁程序（一个 SOP文件,包括对任何自动过程的描述）；
•用于常规检测的所有仪器,例如电导仪、pH计、总有机碳测定仪等；
•清洁过程中需要持续循环的次数；
•取样方式（直接取样、淋洗取样、过程监测和取样位置）及依据；
•回收率试验数据（应建立取样技术的回收率数据）；
•分析方法（专属性和灵敏度）包括检测限和定量限；
•可接受的判断标准(给出制定该限度的依据）包括误差和取样的有效性范围；
•应有清洁剂选择的相关记录并由质量部批准，应根据下列因素进行科学评价:
-被清除物质的溶解性；
-设备的结构和设计以及待清洁表面的材料性质；
- 清洁剂的安全性;
- 清洁剂的清除和检测；
- 产品性质；
-清洁剂使用的最低温度、体积、冲洗溶液；
-清洁剂生产商的建议。
4.1.4 对于相似的产品或工艺,不需要分别进行验证。可接受模拟最差条件下的清洁验证研究。但是这种简约验证需要一个包含所选产品、设备和工艺相关的关键问题的合理验证计划。
4.1.5 当按照简约验证方案进行产品生产时,应考虑产品和设备的类型。
4.1.6 只有当产品性质相似并且使用相同设备生产时,才可以进行简约清洁验证,即采用一个清洁程序对多个产品的生产设备进行清洁。
4.1.7应该选择一个最难清洁的产品为样本进行验证。
4.1.8只有当设备相似或者只是大小不同时(比如容积为300 L、500L和1000L的罐),可采用一个清洁方法进行简约验证。也可以对最大和最小的设备分别进行验证。
4.2清洁验证报告
4.2.1 应保留与验证相关的记录(需要操作者签字,生产部门的检查和质量保证部门的审阅)和原始数据。应在验证报告报告验证的结果和结论。
5.人员
5.1进行清洁操作的人员需要通过培训,并得到有效的监督。
6.设备
6.1通常只有接触产品的设备表面需要进行清洁验证。对于不接触产品的设备部分,应考虑产品或物料可能迁移到的部位。应当确定设备的关键部位(采用独立的清洁方法),尤其是使用半自动或全自动的清洁方法的大型设备或系统。
6.2对于难清洗的产品或者采用经过验证的清洁方法不能达到洁净限度要求,存在高安全风险的品种需要专用设备进行生产。
6.3理论上一台设备或者一个系统需要一个清洁程序。同一产品不同批次间是否需要清洁,不同产品间是否需要清洁都取决于产品的特点。
6.4设备的设计会影响清洁的效力,所以在制定清洁验证方案时要考虑搅拌器、输送泵成者灌装线等设备的设计。
7.洗涤剂
7.1洗涤剂应该有较好的清洁效力并且容易清除。例如阳离子洗涤剂会产生顽固的残留,附着在玻璃上难以清除,要尽量避免这种状况。
7.2生产企业应了解洗涤剂的组成,并确认其在洗淋后可除去。
7.3应规定清洁后洗涤剂残留量的可接受限度,在清洁验证过程应考虑洗涤剂的潜在降解反应。
7.4洗涤剂的使用应通过质控部门的批准,如果有可能,应符合当地的食品标准或者法规要求。
8.微生物
8.1包括防止微生物生长以及消除污染物的措施。
8.2应有文件证明常规的设备清洁和存放条件不会引起微生物的繁殖。
8.3清洁验证程序应包括待清洁设备的存放时间和条件,设备清洁后到再次使用的时间间隔。
8.4设备清洁后应在干燥的环境中存放。清洁后的后的设备中不允许含有不流动的水。
8.5经过充分清洁并在适当条件下存放的设备中生物负荷的控制，对于保证随后的灭菌和清洁操作的无菌度以及无菌操作中的热原控制起着重要的作用。设备的灭菌操作并不意味着热原的充分灭活或清除。
9.取样
9.1一般要求
9.1.1通常,设备应在使用后尽快进行清洗。这一点对于外用制剂、混悬剂、原料或者干燥的残渣会直接影响清洁效果的产品更为重要。
9.1.2两种取样方式都是被接受的,一种是直接取样,一种是间接取样(冲洗)。两种方法相结合通常是我们最想要的。
9.1.3在清洁前和清洁的过程中不需要多次取样,仅在极少的情况下允许多次取样。固定的多次取样和多次检测表明清洗程序没有通过验证,因为这些多次检测实际上证明经过无效的清洁后,设备中的残留物和污染物水平不符合要求。
9.2直接表面取样(直接法)
备注:这种取样方式是最为常用的,即将一种惰性物质（如脱脂棉花）固定在取样杆的一端,在设备表面按照设定的方法擦拭。因为有的取样物质会干扰试验,比如擦拭工具中的黏合剂会在样品中残留并干扰测定,所以取样材料的类型对实验数据的影响是很重要的。
9.2.1应考虑擦拭工具的供应商、擦拭的区域、使用取样材的数量、取样材料的状态(干/湿)、擦拭工具的处理方式以及擦拭方式等因索。
9.2.2应根据设备的材质(如玻璃或者钢铁)以及部位[如搅拌器、罐体或者连接都分(接头)]确定取样的位置。应考虑最不易被清洗部位的取样。方案中应明确取样的位置。
9.2.3应确定最难清洗的部位等关键区域，特别是采用半自动或者全自动的清洗装置的大型设备。
9.2.4应采用适当的采样介质和溶剂。
9.3冲洗取样(间接法)
备注:这种取样方式适用于大的设备表面、不能进去的区域者不能筒单拆卸并提供图纸的区域。清洗取样可以为不能直接取样的清洁工作提供足够的证据,对于清洁剂的检测起到了作用。
9.3.1清洗取样应该和其他取样方式结合使用,如表面取样。
9.3.2必须保证样品较好的回收率。例如：回收率>80%良好,回收率>50%可靠,回收率<50%不可靠。
9.4 空白样品法
备注:该方法是通过生产一批空白样品来检测上批产品的残留,是一项成本高并且耗费人力的工作。该方法难以保证设备表面的残留会被均匀地除去。而且,如果残留物或污染物的颗粒足够大，他们也许不能被均匀分布在同一批空白样品中。
9.4.1空白样品法应该与清洗取样法及表面取样法结合使用。
9.4.2应该在生产的各个环节取样,追踪这些样品中残留的上批产品(注意方法的灵敏度会随着污染物的稀释而降低)。
10.分析方法
10.1在进行清洁验证前应对分析方法进行验证。
10.2所选的分析方法应具有适当的灵敏度,能检测到适当洁净条件下残留物或规定的污染物。
10.3分析方法的验证应包括下列内容：
- 精密度、线性、选择性(对于特殊分析物具有专属性)；
- 检测限（LOD）；
- 定量限（LOQ）；
- 加样回收率；
- 再现性。
10.4每种分析方法的检测限应能够灵敏地检测出允许限度水平的残留物或污染物。
10.5所用的分析方法应该灵敏、专属,可包括色谱方法（例如HPLC、GC、HPTLC）。其他方法包括(单独使用或联合使用)TOC、pH或电导率；UV和ELISA。
11.可接受限度的建立
备注：污染物均匀分布是不能够被保证的。
11.1污染物可接受限度的建立应符合实际、可实现并经过确认。应依据对有关物质性质的了解和掌握,建立科学、合理的残留限度。
11.2应该针对每种情况分别进行评价。建立每一个限度都要经过慎重考虑。只关注主要的反应物也许不能建立合理的残留限度,因为其他的化合物可能更难清除。
11.3如果有必要、除化学分析之外还要采用薄层色谱法进行筛选。
11.4清洗后应该没有上批产品、反应产物和降解产物以及清洗所用的洗涤剂或溶剂等残留物。
11.5可采用下列方法进行残留限度的制定：
- 产品的特性；
- 同类产品中选择最难清洗的一组产品;
- 一组产品中按照选择风险最高的品种,比如最难溶解、效价相同但毒性高或难以检测的品种；
- 按照生理活性,对不同剂型采用不同的安全系数(这种方法对于高效力的产品是必需的)。
11.6可用后续产品中的残留浓度(ppm),单位表面积中的残留量(mg/cm2)或者清洗水中的残留量(ppm)来表示限度。
11.7应确定分析方法的灵敏度限度,以便设定合理的残留限度。
11.8产品残留限度的选择依据应与规定的要求一致。
11.9.最常用的三条规则如下：
-目视检测结果为洁净(清洁后设备上没有可见的残渣)。加样研究应确定最有活性的成分的可见浓度。该判定标准可能不适用于高效或者低剂量的药品。
- 一个产品中在另一个产品中残留浓度不得过10ppm(与起始原料中重金属的限度一致)。
- 后续产品的最大日剂量中,前一种产品的残留量不超过前一种产品正常治疗剂量的0. 1%。
11.10必须执行上述3条原则中最严格的一项标准。
11.11一些致敏性物质(如青霉素类和头孢菌素类)和高效力品种(如类固醇,强效力类固醇和细胞毒性物质,通过建立的最灵敏的分析方法,不能被检出(也就是说这些品种需要使用专门的设备生产)。
如果觉得《WHO GMP验证指南-附录3：清洁验证》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！
