多年以来，地高辛一直广泛用于治疗心力衰竭。由于缺乏充分证据，近年来此药的临床地位一直存在争议。虽然服用地高辛有助于缓解患者的临床症状，但由于现有研究显示其不能改善患者的远期预后，故其在指南中的地位不断下调。近日，《美国心脏病学会杂志》（JACC）最新发表的一项研究表明，射血分数降低的心衰（HFrEF）患者停用地高辛可致预后不良，心衰再入院风险升高21%。
停用地高辛，HFrEF患者预后不良
分析数据来自OPTIMIZE-HF注册研究，3499例HFrEF患者入院前接受地高辛治疗，倾向性匹配之后纳入698例停用地高辛者和698例继续使用地高辛者，患者平均年龄76岁，平均射血分数为28%。
研究发现，出院4年后，停用地高辛者心衰再入院风险（HR 1.21，95%CI 1.05~1.39，P=0.007）、全因再入院风险（HR 1.16，95%CI 1.04~1.31，P=0.01）、心衰再入院及全因死亡的复合终点风险（HR 1.20，95%CI 1.07~1.34，P=0.002）均显着升高，只是全因死亡风险无显着差异（HR 1.09，95%CI 0.97~1.24，P=0.163）。
此外，出院后6个月及1年后，停用地高辛者上述4项结局的风险均显着升高。
就近期临床结局而言，地高辛停药与30天时全因死亡风险（HR 1.80，95%CI 1.26~2.57，P=0.001）、复合终点事件风险（HR 1.36，95%CI 1.09~1.71，P=0.007）增加有关，但与心衰再入院风险（HR 1.19，95%CI 0.90~1.59，P=0.226）、全因再入院风险（HR 1.03，95%CI 0.84~1.26，P=0.778）无明显相关性。
图1. 停用地高辛的临床结局曲线。
如何看待地高辛在心衰治疗中的地位？
该研究分析了老年HFrEF患者住院前停用地高辛对近期和远期临床结局的影响，患者同时接受现行指南推荐的药物治疗，包括ACEI、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂等。作为针对老年心衰患者住院前停用地高辛得出不良结局的首次报告，该研究提示，临床可能过早地"放弃"了地高辛，毕竟其对HFrEF患者的疗效价值尚未完全阐明。
目前，探究地高辛用于心衰患者安全性的随机临床试验较少，多数为荟萃分析或观察性研究。美国肯塔基州路易斯维尔JohnMandrola教授在一篇评论文章中指出，观察性研究的最大缺陷是由医生决定是否选择应用某种药物或装置，受到多种因素的影响，其中有些因素是可以校正的，如年龄、射血分数、体重等，有些因素则不能校正，如虚弱、抑郁等。随机对照试验的优点在于治疗分配是随机的，可以平衡校正和未校正的混杂因素。任何一项观察性临床试验以及以此为基础进行的荟萃分析，其结论均不能直接影响临床实践，不能将其视为最终结论，更不能冒然为心衰患者停用地高辛，只能为将来更为深入的研究提供线索。
DIG研究是分析地高辛安全性的随机对照试验，其结果显示，地高辛组在全因死亡及心血管死亡方面未见明显差异，慢性心衰所致死亡表现出下降的趋势。
PROVED、RADIANCE试验等既往研究也显示，心衰患者应用地高辛治疗可以缓解患者的临床症状，但对预后呈中性影响。因此，现行国内外心力衰竭治疗指南虽然保留了对该药的推荐，但其地位不断下调。
Mandrola教授指出，当前"抵制"地高辛使用的主要原因可能是临床医生害怕使用所谓"可能有效"的药物，但是需要注意，心衰患者突然停用地高辛，可能导致症状恶化。此外，相关性并不等于因果关系，对于相关研究结果的解读应谨慎。
我国心衰指南对洋地黄类药物的推荐
，我国发布了中国心力衰竭诊断和治疗指南。在HFrEF药物治疗方面，指南对洋地黄类药物的应用描述如下。洋地黄类药物通过抑制钠钾ATP酶，产生正性肌力作用，增强副交感神经活性，减慢房室传导。研究显示，使用地高辛可改善心衰患者的症状和运动耐量。
（1）适应证
应用利尿剂、ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，仍持续有症状的HFrEF患者（IIaB）。
（2）禁忌证
① 病态窦房结综合征、二度及以上房室传导阻滞患者；
② 心肌梗死急性期（<24小时），尤其是有进行性心肌缺血者；
③ 预激综合征伴房颤或心房扑动；
④ 梗阻性肥厚型心肌病。
（3）应用方法
地高辛0.125~0.25mg/d，老年、肾功能受损者、低体重患者可用0.125 mg，1次/天或隔天1次，应监测地高辛血药浓度，建议维持在0.5~0.9 μg/L。
（4）不良反应
① 心律失常：最常见为室性早搏，快速性房性心律失常伴有传导阻滞是洋地黄中毒的特征性表现；
② 胃肠道症状；
③ 神经精神症状（视觉异常、定向力障碍）。
不良反应常出现于地高辛血药浓度>2.0 μg/L时，也见于地高辛血药浓度较低时，如合并低钾血症、低镁血症、心肌缺血、甲状腺功能减退。
参考文献
1. Awais Malik, Ravi Masson, Steven Singh, et al. Digoxin Discontinuation and Outcomes in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JACC, ,74(5):617-627.
2. John M. Mandrola. In Defense of Digoxin -- No, It"s Not a Killer Drug. Medscape, Jul 26, .
3. 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,中国医师协会心力衰竭专业委员会,中华心血管病杂志编辑委员会. 中国心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志10月第46卷第10期。
心在线 专业平台专家打造编辑 田新芳┆美编 高红果┆制版 梁绪
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