文章来源：中华肝脏病杂志,,27(5): 393-396
作者：钱建丹 王贵强
摘要
自身免疫性胆管炎（AIC）首次被报道于1987年，是一种慢性胆汁淤积性疾病，好发于中年女性，与原发性胆汁性胆管炎（PBC）有共同的临床表现、生物化学异常及病理学改变。但血清抗线粒体抗体（AMA）阴性，抗核抗体和/或平滑肌抗体阳性率较高。治疗上对熊去氧胆酸、类固醇的反应差，需加用免疫抑制剂治疗，且预后不佳。目前关于AIC确切病理机制尚不清楚，对其分类为新的一种自身免疫性肝病或AMA阴性PBC尚无统一论断。现通过检索归纳国内外有关AIC的文章进行分类总结，并与PBC进行对比。
一、AIC就是PBC
目前的研究表明，AIC的人口学特征、临床表现、生物化学指标及病理学检查方面均与PBC高度相似，两者无法鉴别[4]。主要不同点在于特异性抗体。AIC患者中ANA及SMA阳性率较高，AMA阴性。AMA是PBC标志性抗体，约90%～95% PBC患者血清中AMA阳性。根据AMA的靶抗原在线粒体内膜或外膜上的位置及对胰蛋白酶的敏感度和电泳特征，将其分为9种亚型(M1～9)，AMA-M2、AMA-M4、AMA-M8和AMA-M9与PBC有关。其中AMA-M2相关性最强，诊断PBC的敏感性及特异性均在90%以上。AMA抗体主要针对位于线粒体内膜上的2-酮酸脱氢酶复合物（2-oxoacid dehydrogenase complexes，2-OADCs），2-OADCs由三种成分组成：丙酮酸脱氢酶复合体（pyruvate dehydrogenase complex，PDC）-E2、酮戊二酸脱氢酶复合体E2亚基（E2 subunit of the 2-oxoglutarate dehydrogenase complex，OGDC-E2）和PDC侧链E2亚基（E2 subunit of the branched-chain 2-oxoacid dehydrogenase complex，BCOADC-E2）。与AMA特异性反应的抗原表位主要位于内侧的硫辛酸结构域[5]。此外，尽管AIC患者血清中缺乏AMA，但特异性AMA抗原PDC-E2在其胆管上皮的顶端区域仍有表达，与AMA阳性患者并无不同，由此认为AIC与PBC的发病机制可能相同，推断为同一种疾病[6]。
目前临床上主要应用间接免疫荧光法（immunofluorescence，IIF）检测PBC患者血清中的AMA，但综上所述，AMA的靶抗原为一复合物，仅依据一种检测方法（或单一抗原）得到的AMA/AMA-M2阴性结果有可能存在假阴性。交叉互补使用IIF、ELISA及免疫印迹法（immunoblotting，IB）检测AMA，可诊断绝大多数（95%左右）既往AMA阴性的PBC[4]。Bizzaro等[7]以及Han等[8]的研究也同样证明该观点。
且有研究[9,10]报道PBC病程中AMA可出现波动，起初诊断AIC的患者中，一部分患者随病情进展可出现AMA阳性。故目前相当一部分国内外学者认为AIC即PBC，AMA阴性可能与目前用于AMA检测的方法敏感性较低，患者体内抗体滴度低于检测方法下限相关。
另一方面，目前PBC的诊断依据美国肝病研究协会（American Association for the Study of Liver Disease，AASLD）诊断标准[11]，满足2项及以上条件时即可诊断为PBC：（1）存在胆汁淤积的生物化学证据，碱性磷酸酶（ALP）升高达到或超过正常值上限的1.5倍；（2）AMA阳性；（3）组织学上存在非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的表现。若满足条件（1）及（3），则可诊断为PBC，此时AMA阳性并非必需。
综上所述，部分学者认为AIC就是PBC。由于AMA检测方法灵敏性低使得部分患者无法早期诊断。我们认为应致力于发现新的研究方法增加AMA的检出率，同时临床中应开展多种检测方法同时检测AMA及AMA-M2，提高检测阳性率，早期明确诊断，协助进行治疗。
二、AIC是PBC的一种亚型——即AMA阴性PBC
AIC具有PBC破坏性胆管炎的组织学特点，缺乏可检测的AMA，但在其他方面符合PBC的AASLD标准。且即便如上文所述，应用新的实验室检测方法（ELISA等）、检测重组抗原（pMIT3）可检测出部分AIC患者中AMA，仍有部分患者体内AMA始终阴性。此外，研究[12,13]提示PBC病程中AMA抗体持续稳定存在，并不会随治疗等出现变化，推测可能与机体内持续性免疫状态相关。特别是考虑到AMA的出现一般早于临床症状的出现。
除特异性AMA抗体外，应用以Hep-2为底物的免疫荧光法进行ANA检测，在PBC患者血清中主要可发现两种不同类型的ANA，一种为核膜型，另一种为核多点型，前者称为抗核包膜蛋白抗体，其抗原主要为相对分子质量210×103的核孔膜糖蛋白gp210；后者包括两种核蛋白抗原的抗体，其中一种被称为抗spl00抗体，其靶抗原为相对分子质量100×103的可溶性酸性磷酸化核蛋白spl00。近年研究发现抗核包膜蛋白gp210抗体以及抗核蛋白spl00抗体对PBC有高度的特异性（>95%）[14]，但该两种抗体的敏感性较AMA低，约30%～40%。AMA阴性时，抗-gp210、抗-sp100可做为PBC的诊断指标之一[4,12,15,16,17,18,19,20]，这一建议已被列入欧洲PBC临床实践指南[15]。抗-gp210抗体与胆汁淤积的严重程度及预后不佳相关[21]。除上述两种ANA外，PBC患者血清中尚可检测到抗着丝点抗体、抗干燥综合征A抗原(sjogren"s syndrome A antigen，SSA)抗体/抗干燥综合征B抗原（SSB）抗体、抗P62、抗核板素B受体、抗-KLHL12（anti-kelch-like 12）及抗-HK1 (anti-hexokinase-1)抗体等。研究[22]证明，在AMA阴性的PBC患者中，85%的患者能检测到一种或以上PBC特异性ANA抗体，如抗spl00、抗gp210、抗P62、抗核板素B受体等。Norman等[23]报道抗-KLHLl2和抗-HKl抗体在10％～35％的AMA阴性PBC患者中被检测到。通过联合检测抗-KLHL12、抗-HK1抗体及pMIT3、抗-gp210抗体和抗-sp100抗体，可以提高PBC诊断的敏感性。将此两种生物标志物加入至PBC患者的检测中，显着改善了AMA阴性PBC的血清学敏感性，免疫印迹法由55%提高至75%，ELISA方法由48.3%提高至68.5%，对AMA阴性PBC的诊断有重要作用。
根据欧洲PBC临床实践指南的诊断标准，若AMA阴性患者出现上述PBC特异性ANA，则仍可诊断为PBC。故目前有学者认为AIC其实为PBC的一种亚型，即AMA阴性PBC。但我们认为亦不能除外抗-gp210抗体及抗-sp100抗体为AIC特异性抗体，此种观点需大样本临床研究比较两种抗体在PBC及AIC中阳性率及诊断特异性。
三、AIC是一种独立的疾病
AIC与PBC相比，除AMA阳性率不同外，还具有以下特点[24]：（1）女性发病率更高，可达96%[3]；（2）临床表现更严重；（3）更高水平的血清ANA及SMA阳性率；（4）较低或正常水平的IgM；（5）肝脏组织学炎症反应更重[25,26]，可能与体内波连蛋白（蛋白水解的调节剂）水平升高相关；（6）更易合并其他自身免疫性疾病[27],其中干燥综合征最常见，其他的有类风湿性关节炎，硬皮病和CREST综合征。虽然ANA和SMA在AIC患者中更为普遍，但它们的存在并不影响疾病进程[28]。但是，应该提到的是，可检测到ANA或SMA且已被诊断为PBC的患者中，大多数后来被发现与AIH重叠。而诊断AIC的患者即便ANA或SMA阳性，其肝脏病理学均未出现AIH特点。
马安林等[29]通过研究AIC及PBC病理发现，AIC病理主要表现为胆管缺失或损伤伴有汇管区的炎症和坏死,还可见细小胆管增生；PBC主要表现为间隔或桥接纤维化或再生结节。他们认为自身免疫性胆管炎是自身免疫性肝病的一个组成部分,可能是仅以胆管损伤为主的独立疾病。此外，AIC所表达的人炎白细胞抗原与PBC并不相同[30]。
大多数PBC患者对熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）反应良好。由于AIC患病率较低，可供研究的人数有限，缺乏对该疾病过程的确切病理机制的理解以及无法对其进行一致分类，目前对AIC治疗及其反应评估尚无统一论断。研究表明，近88％～100％的AIC患者对UDCA、类固醇或其组合均无法实现充分的疾病控制[2]。对数例AIC病例的综述显示加用免疫抑制剂对约50%的患者可取得一定疗效[31]。
预后方面，Juliusson等[3]研究发现与AMA阳性患者相比，AMA阴性患者的肝脏相关并发症生存率显着降低，包括肝移植和死亡（P= 0.018 2）。另一方面，应用所有目前所及的检测方法（IIF、ELISA、IB或重组抗原等）仍有部分AIC患者血清中无法检测到AMA存在，认为可能这部分患者体内不存在AMA，即真正的AIC患者。
除了上述与PBC有诸多不同外，AIC患者与AIH相比，其血清中转氨酶（丙氨酸氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶）、免疫球蛋白G水平较低，而血清ALP水平升高，组织学表现为胆管病变为主，浆细胞浸润及界面炎较轻，且对激素的治疗应答较差。与原发性硬化性胆管炎相比，AIC的发病人群主要为中年女性，血清中抗中性粒细胞胞质抗体阴性，且合并炎症性肠病概率较低，组织学不伴有洋葱皮样纤维化等改变[2]。
四、其他观点
目前有学者认为AIC可能是一种疾病过程，而非一种独立的疾病。起初为自身免疫性肝炎，逐渐出现胆管炎相关特征，但AMA阴性，随病情进展，出现AMA阳性PBC[10]。
还有一些观点认为AIC是AIH的胆管病变变异型[32]，主要是因为AIC患者血清中ANA和SMA阳性，肝脏穿刺组织学存在界面肝炎和门静脉浆细胞浸润，部分AIC患者应用皮质类固醇治疗后症状及生物化学改善以及改良国际AIH评分系统[33]的评分较高等特点，均支持AIC与AIH的同源性，不除外为AIH的胆管变异型。
综上所述，目前关于AIC确切病理机制尚不清楚，目前尚无足够的证据表明AIC与PBC为两种不同疾病。国际上倾向于将其归为AMA阴性PBC。且AMA阴性与AMA阳性PBC之间发病机制、病程、预后存在哪些不同尚无论断。仍需进一步探讨。我们认为AIC有可能为一组独立疾病，因为从治疗反应等看，AIC总体对UDCA治疗应答不佳，联合免疫抑制剂亦仅部分缓解。值得深入研究。
参考文献（略）
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