作者：吴文源 施慎逊 黄继忠 司天梅 许秀峰 梅其一 周东丰 江开达 赵靖平 李凌江 季建林 贾福军 李惠春 王刚 张宁 刘铁榜 陆峥 张明园
文拉法辛（venlafaxine）缓释胶囊是5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor，SNRI）类抗抑郁药物。动物实验发现该药具有抗抑郁作用，同时对毒蕈碱样或组胺样受体不具有明显亲和力。因此，文拉法辛在抗抑郁作用的同时，并没有明显的三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressant，TCA）所致不良反应特点，表现了较为独特的药理性质。自1994年起，该药被美国食品和药品管理局陆续批准用于抑郁障碍、伴焦虑症状的抑郁障碍、广泛性焦虑障碍和社交焦虑障碍的治疗。2001年来，中国国家食品药品监督管理总局也相继批准了抑郁症、广泛性焦虑障碍的适应证，直至7月，该药是中国上市具有广泛性焦虑障碍适应证的唯一新型抗抑郁药。文拉法辛成为加拿大、中国等国家的抑郁症和广泛性焦虑障碍防治指南推荐的一线治疗药物。为进一步规范文拉法辛的临床应用，结合广大专家应用此药的经验及国内外相关循证医学证据，撰写本文为临床医生提供科学、全面的用药和治疗方案。文拉法辛，有普通制剂、缓释制剂及在国内尚未上市的去甲文拉法辛。鉴于多数资料来源于缓释剂，文中除特别注明者，均指文拉法辛缓释剂。
1、药理学主要特点
文拉法辛及其活性代谢产物0-去甲基文拉法辛（ODV）是一种二环类苯乙胺族化合物，能选择性阻断5-羟色胺（5-HT）转运体和去甲肾上腺素（NE）转运体的再摄取作用，对5-HT的亲和力比NE要高出将近8倍。文拉法辛在75 mg/d-100 mg/d的低剂量时，仅对5-HT再摄取有阻断作用，当剂量＞150 mg/d时，才同时对NE和5-HT具有双重单胺再摄取抑制作用。在啮齿类动物抑郁样模型研究中，文拉法辛发挥出快速的β受体脱敏作用，而不像其它抗抑郁药，需要重复给药才能刺激NE的低敏感性。文拉法辛对5-HT1A受体的作用机制研究发现，阻断前脑5-HT1A受体产生抗抑郁作用，阻断缝际核胞体-树突自受体可增强下行单胺疼痛控制系统产生镇痛作用。对多巴胺（DA）的再摄取抑制作用极弱，对毒覃碱样胆碱受体和组胺H1受体以及α肾上腺素能受体的亲和力均较低或无。对背侧缝际核的5-HT神经元和兰斑的NE神经元突触终端及胞体-树突的自受体和异质性受体具有一定的抑制作用，从而增加了突触后5-HT和NE的释放和加快突触前膜自身受体的“脱敏”过程，也从机制上部分解释了SNRIs在抗抑郁和抗焦虑疗效、起效时间方面优于选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor} SSRI）的可能原因。
文拉法辛口服后在胃肠道吸收良好，与食物同时服用会降低其吸收速度，但不影响吸收程度。在肝脏进行首过代谢后，形成唯一的活性代谢物为ODV。服用普通剂型后2h内达到文拉法辛的血药峰浓度，3h达到ODV的峰浓度。文拉法辛缓释剂型的吸收比普通剂型缓慢，达到血药峰浓度约5.5h，ODV则需9h才能达峰，由此形成了低峰高谷的血药浓度而避免了普通剂型的高峰低谷缺陷。两种剂型在吸收程度和生物利用度方面都具有可比性。治疗后3-4d后即可达到稳态血药浓度。剂量范围在75 mg/d-450mg/d时，文拉法辛及其活性代谢产物呈线性药代特征。文拉法辛及其代谢产物主要经肾脏排泄。文拉法辛半衰期为4 h，ODV清除比文拉法辛要慢，半衰期为10 h。缓释剂型每天1次给药的生物利用度为90%以上，与每天2次给药的普通剂型几乎相等。缓释剂型无论早晨或晚上均可给药，与食物同时服用时，生物利用度并不受影响。文拉法辛在肝脏通过细胞色素P450酶系统进行多种代谢，以2D6酶为主，由于文拉法辛及其活性代谢产物ODV在药理学上具有等效性，至少在治疗浓度时，抑制2D6酶后造成的直接后果并无临床意义。尽管文拉法辛是细胞色素P450 2D6酶的底物，但它是所有新型抗抑郁药中对该酶抑制作用最弱的药物之一，通常在与2D6酶抑制剂合用时，不需要调整文拉法辛剂量。
2临床适应证
2.1适应证（国内外）
3 疗效证据
3.1抑郁症
3.1.1疗效概述
抑郁症多为慢性复发病程，治疗复杂且困难，严重影响患者的生活质量和社会功能。快速缓解临床症状是患者能够取得长期缓解的一个重要预测因素。有研究表明几乎一半的抑郁症患者接受足量抗抑郁药治疗后，虽然对治疗有反应，但未取得临床治愈。与未获临床治愈的患者相比，获得临床治愈者复发率较低，心理社会和职业功能恢复更好。因此，急性期疗效对抑郁症的完全缓解以及患者的心理社会功能、职业功能恢复至关重要。
文拉法辛在治疗抑郁症方面疗效显著，甚至有认为文拉法辛比一些SSRIs类药物疗效更好，缓解抑郁症患者的焦虑症状方面也疗效显著，而不良反应发生率与SSRI类似。因此，作为一种疗效显著而且耐受性良好的新型抗抑郁药，在抑郁症治疗药物选择方面文拉法辛值得考虑。
3.1.2临床治愈
抑郁症临床治愈的标准为汉密尔顿抑郁量表-17项（HAMD-17）评分≤7分，生活质量或社会功能恢复至病前水平或保持良好状态。不同抗抑郁药物的临床治愈率存在差别，文拉法辛抗抑郁效果明显而倍受推崇。多项研究表明文拉法辛在治疗抑郁症疗效上优于SSRIs。对8项随机、双盲、对照研究的数据进行的荟萃分析显示，经过8周治疗后文拉法辛组的临床治愈率为45 %，明显高于SSRI（涉及氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明）组（35%）和安慰剂组（24%）。另一项纳入了31项随机、双盲临床研究，并按基线抑郁症状的严重程度进行轻、中、重度划分，比较分析发现，无论是轻中度抑郁还是重度抑郁症，文拉法辛的临床治愈率均高于SSRIs。还有一项对文拉法辛与其他类型抗抑郁药治疗抑郁症（包括难治性抑郁）疗效差异进行的荟萃分析，显示文拉法辛的临床治愈率与TCAs无明显差异，但相对于SSRIs却更高（OR=1.19，95%CI：1.02-1.29），对难治性抑郁症的临床治愈率也明显高于SSRIs（OR =1.35 95% CI：1.20-1.52）。
国内相关研究也得到类似结果。采用前瞻性平行对照方法，一项研究对184例抑郁症首发患者分别给予文拉法辛缓释胶囊和盐酸氟西汀治疗，结果发现，在第4周时文拉法辛组与氟西汀组的临床治愈率差异接近有统计学意义（P = 0.051），在第6周时文拉法辛组的临床治愈率（31.18%）明显高于氟西汀组（16.48%）（P<0.05）。
抑郁症所致损害不仅在于抑郁情绪以及躯体症状，还存在广泛的心理社会功能损害，包括婚姻、家庭、工作以及社交等，进而导致抑郁症患者生活质量下降。此外，抑郁症心理社会功能损害在临床症状缓解后仍会持续存在，甚至导致抑郁症复发。传统抗抑郁药治疗目的限于缓解抑郁症状，现代治疗目标同时包括改善心理社会功能，提高患者生活质量。国内对首发抑郁症患者的研究中，文拉法辛使用剂量75-300 mg/d（平均99.4±38.7 mg/d），结果发现治疗第8周时患者的社会功能均己恢复到接近正常水平。国外-项对复发性抑郁症进行的为期2年随访研究，文拉法辛日剂量在第1阶段为（220.8 ±71.8）mg（中位数：225.0 mg），第2阶段为（213.5±75.2）mg（中位数：221.8 mg），结果发现：在2年的维持治疗中，文拉法辛组具有更高水平的心理社会功能恢复，在生活质量、工作功能、人际交往功能等多个心理社会方面与对照组存在差别，结论称对于复发性抑郁症患者而言，使用文拉法辛持续2年的维持治疗可以提高患者的心理社会功能水平。
3.1.3预防复发
抑郁症患者复发率高，1年复发率约33%，5年复发率高达70%。多种因素影响抑郁症的复发，包括：抑郁临床特点（抑郁症状重、急性期治疗时间长、疗效差）、残留症状、共病、持续的心理社会功能损害等。为了减少抑郁症的复发，特别是对于反复发作的抑郁症患者，治疗指南推荐在急性期治疗后，继续予抗抑郁药物维持治疗。一项对258名抑郁症患者为期2年的复发预防研究中，患者使用文拉法辛剂量75-300mg/d，经过急性期（6周）、巩固期（6月）的治疗后，被随机分到文拉法辛组和安慰剂对照组随访1年、1年后文拉法辛组患者再次被随机分为两组并进行第2年的随访，结果发现：随访1年后，文拉法辛组的抑郁复发率23.1%，远小于对照组的42%；2年随访结束时，第2年未接受文拉法辛治疗的对照组，复发率远远高于文拉法辛组，分别为44.8%和8.0%；综合2年维持治疗情况，文拉法辛相对于安慰剂而言，能够有效延缓抑郁症复发。
3.1.4躯体症状
抑郁症患者通常会有一些躯体主诉或医学上难以解释的症状，特别是疼痛。慢性疼痛症状如头痛、背痛、关节痛以及其他形式的疼痛通常与抑郁症和焦虑症并存。抑郁症患者出现疼痛症状的比例为15%-100%，平均为65%。与非抑郁症个体相比，抑郁症患者患头痛的风险增加4倍、背痛的风险增加5倍。慢性疼痛症状可能预示着抑郁症状更重，而慢性疼痛患者中患抑郁症的风险要增加2-3倍。由此可见，抑郁症和疼痛症状关系密切，而相当多的抑郁症患者正是因为躯体症状至医院寻求治疗。疼痛症状是抑郁症患者取得缓解和康复的障碍之一，因此，改善抑郁症患者的躯体症状对患者的长期预后非常重要。
在缓解疼痛症状方面，NE递质系统的作用比5-HT更为重要。双受体抑制剂如TCAs和SNRIs的镇痛效果强于SSRIs类药物，但TCAs的抗胆碱能等副作用大限制了其在临床的应用，而SNRI类药物的副作用较TCAs小。研究表明文拉法辛能够缓解各种慢性疼痛症状，如纤维肌痛、糖尿病性周围神经痛。一项双盲、安慰剂对照的研究证实，文拉法辛150-225 mg/d缓解糖尿病性周围神经痛的效果优于安慰剂回。另一项针对糖尿病性周围神经痛的双盲安慰剂对照研究表明，经过4周治疗，高剂量文拉法辛（150-225 mg /d）的疗效高于低剂量文拉法辛（75 mg /d）和安慰剂，低剂量文拉法辛组（75 mg/d）与安慰剂组疗效无显著差异。一项针对神经病理性疼痛的双盲、安慰剂对照的研究表明，经过4周治疗，文拉法辛（225mg /d）和丙咪嗪（150 mg/d）缓解疼痛均较安慰剂强，文拉法辛和丙咪嗪组疗效相当。另一项关于文拉法辛对抑郁症伴慢性疼痛的研究表明，使用文拉法辛（平均剂量225 mg /d）治疗1年，74名伴有疼痛症状的抑郁症患者的视觉模拟量表评分从基线时的8.4分下降至3.6分。因此，文拉法辛在缓解疼痛症状方面疗效显著，尤其是抑郁症伴躯体疼痛的病人，可选择文拉法辛治疗，同时也应考虑到疗效与剂量的相关性。
睡眠障碍也是抑郁症或广泛性焦虑障碍的常见躯体症状。一项随机对照研究发现，接受高剂量文拉法辛治疗的重度抑郁症患者（HAMD17 ≥24分），睡眠因子分改善显著优于氟西汀治疗组。对5项治疗焦虑症的随机对照研究的荟萃分析表明，文拉法辛治疗组的睡眠改善第2周优于安慰剂组，差异有统计学显著性。
抑郁症状和交感神经症状表现存在重叠。血管舒缩症状，如潮热、多汗等作为交感神经症状的主要表现，几乎每个研究均有报道，也可为抑郁发作的症状。文拉法辛对交感神经症状等躯体症状有效，疗效优于SSRIs。
3.2广泛性焦虑障碍
3.2.1疗效概述
广泛性焦虑障碍（generalizedanxiety disorder，GAD）以持续的、无明确对象或固定内容的紧张不安及过度焦虑，伴自主神经功能兴奋和过分警觉为特征。文拉法辛不仅有良好的抗抑郁作用，而且有较强的抗焦虑效果，是第一个被FDA批准为治疗GAD的抗抑郁药。国内权威杂志发表的文拉法辛缓释剂治疗GAD研究，8周有效率为69%-92%，表明文拉法辛缓释剂治疗GAD疗效肯定。
3.2.2临床治愈
一项研究显示，治疗第2周末文拉法辛组的临床治愈率即显著高于安慰剂组（P < 0.05），且随着时间变化，文拉法辛组临床治愈率继续升高，6个月时文拉法辛组临床治愈率[汉密尔顿焦虑量表（HAMA）≤7]达43 %，显著高于安慰剂组的19 %（P < 0.001）。无论短期还是长期治疗，文拉法辛的临床治愈率较高。
文拉法辛的临床起效快。国外-项安慰剂对照研究发现，使用文拉法辛缓释剂1周后，HAMA评分显著低于安慰剂组（P=0.03），2周后临床总评量表（CGI）的疾病严重度评分显著小于安慰剂组（P<0.01）。以HAMA减分率>40%为有效，治疗2周后文拉法辛组有效率42 %，而安慰剂组仅21%，差异显著（P< 0.001）。另-项双盲、安慰剂对照研究以HAMA减分率>50%为有效，发现从第1周起文拉法辛缓释剂疗效即优于安慰剂组（第1周P < 0.05，第2周P < 0.001）。迅速起效可提高临床治疗依从性，有助于改善疾病的远期预后。
此外，国外一项双盲、安慰剂对照研究中将544例GAD患者分成文拉法辛组（分3组，37.5mg/d，75mg /d，150mg/d）和安慰剂组，采用社会适应自评量表评估患者治疗前后的社会适应能力。经8周治疗后，文拉法辛高剂量组（75mg/d，150mg/d）各项指标较安慰剂组均显著改善（均P <0.05），部分指标（如社交与休闲）在高剂量组（150mg/d）改善更为显著（与37.5 mg/d组比较，P <0.05）。另一项为期8周双盲安慰剂对照研究显示，文拉法辛缓释剂治疗4周后患者社交生活明显改善，12周后工作能力得到改善。
综上所述，文拉法辛缓释剂治疗GAD临床治愈率高，短期及长期疗效肯定，起效迅速，且显著改善社会功能，提高患者的生活质量。
3.2.3预防复发
GAD是一种慢性复发性疾病，需要长期治疗以减少复发。荟萃研究发现，在文拉法辛治疗8周时仅获部分有效的患者中，61%最终在治疗6个月后获得临床治愈，而安慰剂治疗组相应数据为39 %；对复发率，文拉法辛组为6%，安慰剂组达15%。文拉法辛高剂量和低剂量维持治疗6个月的比较显示，高剂量（150- 225 mg/d）组停药率低，停药时间与剂量存在量效关系。一项文拉法辛（75-225 mg /d）开放治疗6个月后获得有效者进入文拉法辛与安慰剂治疗和预防复发的双盲对照研究显示，6个月治疗后继续文拉法辛治疗12个月后的复发率仅为9.8%；换成安慰剂治疗12个月后的复发率高达53.7 %。为了预防GAD复发，药物治疗至少需要1年。
GAD共病抑郁障碍的治疗参见相关部分。有关文拉法辛联合其他药物治疗GAD的联合治疗研究目前甚少，有待于进一步研究。
3.2.4躯体症状
广泛性焦虑障碍临床表现为精神焦虑和躯体焦虑两大症状群。精神焦虑有过度担忧、焦虑、紧张、易激惹、坐立不安、注意集中困难等；躯体焦虑有疲劳、心慌、胸闷、气急、头晕、出汗、口干、胃部不适、恶心、腹痛、腹泻、便秘、尿频、睡眠困难、肌肉紧张和疼痛等。一项纳入5项文拉法辛随机对照研究的荟萃分析显示，针对HAMA量表中的14项症状和简易焦虑量表中的10项症状，文拉法辛治疗的效应值无论8周、还是6个月都比安慰剂更好；文拉法辛组治疗6个月的效应值比8周时更好；文拉法辛治疗后精神性焦虑（焦虑、紧张、过度担忧、敌意感）和躯体性焦虑（失眠、肌肉紧张、注意集中困难、坐立不安）均获得显著改善。
3.3抑郁障碍共病
共病是指除索引疾病外，还存在发生于索引疾病前或过程中的其他疾病；或一段时间内同一病人患有两种或以上的疾病。临床上，抑郁与焦虑症状在一个患者身上往往会同时存在，即使明确诊断为抑郁或焦虑障碍，但临床表现仍会重叠，符合其他精神障碍的症状学诊断（即共病）。一旦存在共病，则临床表现更复杂、严重程度更重、治疗更困难。需要指出的是，共病只是平行关系，不能代表两者之间是否存在因果关系。
抑郁障碍患者最常见的精神障碍共病是焦虑障碍。美国流行病学调查显示，抑郁障碍患者中，约62%共病广泛性焦虑障碍、52%共病社交焦虑、50%共病创伤后应激障碍、48%共病惊恐障碍、43%共病特殊恐惧，以及42%共病强迫障碍。
文拉法辛可用于抑郁障碍共病焦虑的各种亚型，尤其是广泛性焦虑和惊恐障碍。治疗剂量推荐为75 -225mg/d。不过，在治疗初期，部分患者会有焦虑症状加重，因此需小剂量开始（37.5mg/d），逐步递增到治疗有效剂量。
对6项文拉法辛与安慰剂对照研究的系统综述（N =1398）显示，文拉法辛较安慰剂能更有效改善抑郁、焦虑和躯体症状，其中减轻焦虑的有效率为68%-74 %（安慰剂为36%-39%），对严重焦虑的有效率可达80%-88 %（安慰剂为51%-69%），起效时间约为1-2周，治疗剂量为75-225mg/d。另一项文拉法辛、氟西汀和安慰剂治疗368例抑郁症合并GAD患者（为期12周）的研究，显示文拉法辛治疗抑郁和焦虑症状的有效率（以HAMD和HAMA减分率50%计算）分别为66%和59%，氟西汀为52%和45%，安慰剂则为36%和24%，文拉法辛显著优于氟西汀和安慰剂，更能有效改善患者的抑郁和焦虑评分。有研究比较了文拉法辛与氟西汀急性期治疗（12周）146例抑郁症共病焦虑的患者，结果显示，前者的有效率和临床治愈率分别为75%和59.4%，后者则为50.7%和40.3%；文拉法辛在治疗抑郁共病焦虑方面显著优于氟西汀。
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