什么是氧感知通路？
年诺贝尔生理学或医学奖于北京时间 10 月 7 日下午 5 点 30 分公布，今年的获奖者有三位，他们分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林（ William G. Kaelin, Jr.），牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（ Peter J. Ratcliffe） 以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）。
他们因在氧感知通路方面的研究做出的贡献而获奖。以下是丁香园编译自诺贝尔奖官方网站上，对于几位科学家研究成果的介绍。
原文链接：什么是氧感知通路？这篇文章帮你看懂今年的诺奖成果
VHL：意想不到的伙伴
当机体里的氧浓度很高时，细胞中几乎不含 HIF-1α，当机体氧浓度偏低时，HIF-1α的含量升高，这意味着它可以结合并调节 EPO 基因以及其他具有 HIF 结合 DNA 片段的基因。（图 1）
图 1：当氧水平低（低氧）时，HIF-1α 被保护免于降解，积聚在细胞核中，与 ARNT 及低氧调节基因中的特定 DNA 序列（HRE）结合（1）。在正常的氧气水平下，HIF-1α 被蛋白酶体迅速降解（2）。氧气通过向 HIF-1α 添加羟基（OH）来调节降解过程（3）。随后，VHL 蛋白可以识别 HIF-1α并与之形成复合物，从而导致其以氧依赖性方式降解（4）。
年诺贝尔化学奖得主 Aaron Ciechanover，Avram Hershko 和 Irwin Rose 发现，在正常的氧气水平下，一种小肽泛素被添加到 HIF-1α 蛋白中，这种泛素标记使得 HIF-1α 在蛋白酶体中被降解。
此外，几个研究小组都表明，在缺氧条件下，原本被迅速降解的 HIF-1α 通常不会被继续降解。然而，泛素如何以氧依赖性方式结合 HIF-1α 仍然是一个关键问题。
答案来自一个意想不到的方向。
Ratcliffe 与 Semenza 大约同时在探索 EPO 基因的调控，癌症研究者 William Kaelin，Jr. 正在研究一种遗传综合征，即 von Hippel-Lindau 病（VHL 病）。这种遗传疾病会导致遗传性 VHL 突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧增加。
Kaelin 的研究结果表明，VHL 基因可以编码产生具有预防癌症发生作用的蛋白质。此外，缺乏功能性 VHL 基因的癌细胞会异常高水平表达低氧调节基因，但是将 VHL 基因重新引入癌细胞后，低氧调节基因表达可恢复正常水平。
这是一个重要的线索，表明 VHL 以某种方式参与了对缺氧反应的控制。
来自几个研究小组的其他线索表明，VHL 是复合物的一部分。该复合物用泛素标记蛋白质，被泛素标记的蛋白质随后被蛋白酶体降解。Ratcliffe 及其研究小组随后有一个关键发现：他们证明了机体在正常氧浓度下降解 VHL需要通过 VHL 与 HIF-1α发生物理相互作用实现，这最终将 VHL 与HIF-1α 联系到了一起。
什么是 VHL ？一、定义：希佩尔- 林道综合征（VHL 综合征），是一罕见的累及中枢神经系统和腹部多器官的良恶性肿瘤症候群，呈家族性常染色体显性遗传，受累器官可同时或先后特征性病变。VHL 综合征虽为遗传性疾病，但仅 60% 的患者有家族史，其余为非遗传的新发病例。二、分型：1 型：包括视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤，肾囊肿、肾癌和胰腺囊肿，但无嗜铬细胞瘤。2 型：包括视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤，另外存在嗜铬细胞瘤和胰岛细胞瘤，无胰腺囊肿或肾脏肿瘤。3 型：3 型不常见，包括视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、胰腺和肾脏肿瘤（或囊肿）三、临床诊断标准：Maher 等提出标准进行 VHL 综合征的诊断：①有 VHL 综合征家族史的患者单发视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤或肾细胞癌者。②无 VHL 综合征家族史的患者，患有两个或两个以上视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤。③无 VHL 综合征家族史的患者，单个血管母细胞瘤，合并一个或多个脏器的肿瘤。只要符合以上任意一条即可确诊 VHL 综合征。四、临床表现特点：发病率约 1/3.6 万，平均年龄 26-31 岁。自然死亡年龄多在 50 岁以前。中枢神经系统血管母细胞瘤破裂出血、肾癌和嗜铬细胞瘤引起的恶性高血压为死亡主要原因。五、影像表现：1、视网膜血管母细胞瘤（RHb）平均发病年龄 25 岁。常见且是最早出现的病变，50% 双侧发病，病灶常位于视网膜周围，也可直接累及视神经盘。典型可见扩张的输入动脉和静脉 。早期无症状，病灶大时才可以在增强的 CT/MR 上发现。晚期可钙化或骨化。2、中枢神经系统血管母细胞瘤（CHb）平均发病年龄 30 岁。最常见受累部位为小脑半球，其次是延髓、脊髓，幕上发病罕见。分 3 型：大囊小结节型，单纯囊型和实质型。以前者多见。CT 平扫示低密度病灶边缘见等密度或稍低密度壁结节影，少数病灶为实性或囊实性病变。MRI 囊性成分平扫 T1WI 低或稍低信号,T2WI 呈高或稍高信号，实性成分 T1WI 呈等信号,T2WI 呈稍高信号。增强扫描壁结节显著强化，囊液不强化，囊壁不强化或轻度强化，部分在瘤周可同时有显著强化结节。瘤周多无明显水肿，肿瘤内或瘤周蛇形、迂曲的条状血管流空为本病特征性表现。3、胰腺病变：好发于 20-40 岁。35%～70% 的患者并发胰腺病变，约 12% 的患者以胰腺病变为唯一的腹腔病变，包括单纯性囊肿、浆液性囊腺瘤、胰腺内分泌肿瘤、转移癌等，前两者最多见。胰腺囊肿早期无症状，腹部 CT 见胰腺多发圆形或类圆形低密度影，呈蜂窝状改变，囊壁可见钙化。浆液性囊腺瘤呈良性，表现为数目较多、小而成簇的葡萄串样囊性病变，可见钙化，增强实性成分或纤维瘢痕中度至明显强化。胰腺神经内分泌肿瘤中，以胰岛细胞瘤多见，大多数无功能，肿瘤多见且血供更丰富，CT 呈等密度影，边界欠清，增强扫描可见明显均匀强化。4、肾脏病变：出现时间较晚，平均发病年龄 39 岁。主要包括肾囊肿及肾癌，肾囊肿 CT 表现为多发大小不等类圆形液性低密度影，边界清晰，囊内密度均匀，增强扫描示囊壁及囊液不强化。肾癌，几乎均为透明细胞癌，呈双侧多发、多中心性、囊实性生长。囊性肾癌 CT 平扫囊壁呈等密度且厚薄不均，边界不清，增强扫描见囊壁及壁结节呈「快进快出」明显强化，囊性部分不强化。5、嗜铬细胞瘤：平均发病年龄 20 岁。10%～20% 患者合并嗜铬细胞瘤，多位于肾上腺内，少数位于腹主动脉旁，肾门、肠系膜根部。CT 见类圆形或不规则形低或稍低密度影，少数可见低密度囊性变，多数边界清晰；增强扫描可见肿瘤明显强化，囊变部分不强化。6、附睾（或子宫阔韧带）乳头状囊腺瘤：是罕见的良性肿瘤，可单侧发双侧发病，双侧发生较具特异性。病灶直径约 1～5 cm ，性功能活跃期的成人多见。体格检查可发现阴囊内坚硬而光滑的鹅卵石样表现。
病例时刻
以下是第二期内容
患者性别：女
患者年龄：34岁
简要病史：枕部头痛1年，无呕吐，无肢痛，听视力正常，外院CT示颅内占位，来我院行MR进一步检查。
T2 压水
T1 压水
T2
高清大图
分析@hyy838患者年轻女性影像征象：双侧小脑半球、小脑蚓部多发结节状、团状混杂长T1、长T2信号影，局部见片状等、短T1信号，周围见片状水肿信号，左小脑半球病灶可见明显流空信号，增强显示明显欠均质强化。另：右额部见结节状异常信号，边界清，增强中度强化。脑室系统显示扩大。诊断 多发实性血管母细胞瘤，不除外系统性 VHL ；右额部脑膜瘤诊断依据：年轻女性；幕下多发富血管强化结节和肿块，虽位于脑表面，但为颅内病变；T2WI 可见血管流空信号---提示血管源性病变或富血管病变；病灶内短T1信号，提示出血？鉴别诊断：转移瘤、黑色素瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、脱髓鞘假瘤、肉芽肿转移瘤：中老年人多见，原发肿瘤病史，肺癌最常见，大脑中动脉分布区最多见，皮髓质交界区好发黑色素瘤： 依据黑色素比例而信号不一致，多见于皮肤黑色素瘤转移神经内分泌肿瘤： 富血管肿瘤，颅内原发少见，继发依据病史淋巴瘤：弥漫大 B ,低灌注，所以，没有流空脱髓鞘假瘤： 多见开环强化，也可见实性强化，但多见于髓质，激素治疗有效肉芽肿： 炎性、感染性、血管性、淋巴瘤样 。渐进性强化为特征，不考虑多发实性血管母有家族性、也有散发，前者归类于 VHL，所以，建议腹部 CT 检查，除外肾、肾上腺、胰腺等病变
结果
颅脑多发血管母细胞瘤，胰腺多发囊肿，综合考虑：希佩尔- 林道综合征（VHL综合征 Von Hippel - Lindau Syndrome ）病人是外院做的手术。只做了最大的病灶，术后病理为血管母细胞瘤。右顶骨没有做病理，性质不明，考虑肿瘤性病变，脑膜瘤可能。病人做完头颅MR后，询问病史，数年前有胰腺囊肿手术史，免费帮病人扫了几个腹部顺序，显示胰腺多发囊肿。
线条状流空信号，T2WI 高信号，瘤周水肿。
T1WI 低信号为主，局部见斑片状高信号，未排除出血可能。
病灶多发，主要位于小脑为特点。
肿块明显强化并见囊变。
脑外病灶，有强化，考虑脑膜瘤可能。
胰腺多发囊肿。
总结：
对多发性血管母细胞瘤，诊断VHL综合征不难。而对单发性血管母细胞瘤患者，仔细追问有无血管母细胞瘤家族史。
如年龄小，肿瘤位于位于脑干、脊髓，且为实性病灶时应高度警惕。对患有胰腺内分泌肿瘤、胰腺多发囊肿，肾细胞瘤、肾囊肿的年轻患者，需提高警惕。
作者：lingguowei_111
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