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安罗替尼三线治疗小细胞肺癌，不仅可以改善PFS，还可以显著延长OS！
在的世界肺癌大会（WCLC）中，吉林省肿瘤医院程颖教授团队发布的ALTER 1202的初步研究结果表明：安罗替尼与安慰剂相比，可明显改善患者的无进展生存（PFS）（4.1个月 vs 0.7个月；HR=0.19，95% CI 0.12-0.32；P＜0.0001），表明疾病进展风险降低了81%。虽然当时总生存（OS）的初步结果也显示出获益的趋势，但成熟度仅为44.5%，给PFS是否最终能转化为OS获益这个问题留下了一丝悬念。
书接前“研”，精彩继续，本次欧洲肿瘤内科学会（EMSO）大会，程颖教授为我们报告了ALTER 1202研究的最新OS结果，下面请看详细内容。
研究背景
安罗替尼是我国自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。在小细胞肺癌（SCLC）中血管内皮生长因子受体（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、c-Kit基因表达水平升高。而安罗替尼相比于其他TKI类药物，它具有高效和选择性，能够有效抑制上述靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，同时对FGFR的抑制也能有效抑制肿瘤的侵袭性，延缓肿瘤的转移，这为其治疗SCLC奠定了基础。
近来，美国FDA相继批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于SCLC的三线及后续治疗，但中国尚未批准可用于SCLC治疗的免疫检查点抑制剂，因此SCLC的三线及后续治疗方案仍需要进一步探索研究。
研究方案
ALTER 1202是一项评价安罗替尼对比安慰剂治疗复发性SCLC疗效和安全性的多中心随机双盲的II期临床试验。3月至5月，研究人员将来自中国11家中心的120名经二线化疗后出现病情进展（局限进展或广泛进展）的 SCLC患者按照2:1的比例分为安罗替尼组和安慰剂组（用药方案：12 mg PO QD d1-d4 q3w）。
其中，安罗替尼组82例，安慰剂38例，入组患者按疾病分期和复发类型进行分层。研究主要终点为PFS，次要终点为OS、ORR（客观缓解率）、DCR（疾病控制率）、患者生活质量及药物的安全性及耐受性。
研究方案
研究结果
▍OS获益结果更新
本次大会发布的最终分析结果表明，安罗替尼组中位OS较安慰剂组显著延长约2.4个月（7.3个月 vs 4.9个月；HR 0.53, 95%CI 0.34-0.81；P=0.0029）。研究中共有78.2%的患者获得OS获益，其中安罗替尼组组60例，安慰剂组有33例。安罗替尼组患者6个月、1年生存率分别为63.9%、30.6%，而安慰剂组则为32.7%和13.1%。
OS获益结果更新
▍亚组分析结果
OS的关键亚组分析结果显示所有亚组都能够不同程度的从安罗替尼的治疗中获益，其中年龄＜65岁，ECOG PS 0-1分，广泛期、既往接受过2线治疗和无/有脑转移的患者OS获益更为显著。
亚组分析结果
▍接受三线治疗的患者OS获益
在接受安罗替尼作为三线治疗的患者亚组中，安罗替尼组与安慰剂组相比OS显著延长了2.4个月，死亡风险降低了50%（7.3个月 vs 4.9个月；HR 0.50, 95%CI 0.31-0.82；P=0.0051）。安罗替尼组患者6个月、1年生存率分别为64.8%、32.3%，而安慰剂组则为32.1%和9.5%。获得了与总体人群一致的结果。
接受三线治疗的患者OS获益
▍脑转移患者OS获益
脑转移一直是临床非常棘手的难题，尤其是SCLC患者脑转移更为常见且预后非常差。可喜的是在ALTER1202脑转移亚组分析中，安罗替尼可以明显延长脑转移患者的OS，OS延长了3.7个月，死亡风险降低了77%（6.3个月 vs 2.6个月，HR 0.23，95%CI 0.09-0.59；P=0.0009）。安罗替尼组患者6个月、1年生存率分别为55.7%、15.2%，而安慰剂组没有患者的OS超过6个月。
脑转移OS获益
▍药物不良事件
安罗替尼与安慰剂组总体药物不良事件发生率分别为87.7%和74.4%，两组发生率相似，整体上药物不良事件临床可控，本次研究更新结果并未发现新的药物不良事件。
研究小结
1. ALTER1202是第一个在SCLC三线及以上治疗中与安慰剂对照获得阳性结果的临床研究。它证明了经二线化疗失败后的复发性SCLC患者使用安罗替尼可得到良好生存获益。
2. 研究结果表明：
安罗替尼组对比安慰剂组OS获益明显，两组中位OS为7.3 个月 vs 4.9个月（HR 0.53，95%CI 0.34-0.81，P=0.0029）, 整体死亡风险降低47%。安罗替尼组患者6个月、1年生存率分别为63.9%、30.6%，安慰剂组则为32.7%和13.1%。
安罗替尼组对比安慰剂组PFS获益明显，两组PFS结果为：4.1个月 vs 0.7个月（HR=0.19，95% CI 0.12-0.32，P＜0.0001），疾病进展风险降低了81%。
安罗替尼带来的OS获益体现在大多数的亚组中，对于临床难治的脑转移患者同样有生存获益。
3.对于二线化疗后病情进展的复发性SCLC患者，安罗替尼可作为一种新的标准治疗方案。
现场专家点评
R.Dziadziuszko教授
来自波兰格哥但斯克医科大学的R.Dziadziuszko教授对本研究进行了简评，他指出ALTER1202是一项实施规范并且结果良好的临床试验。
本次研究发布的结果为我们展现了安罗替尼为SCLC患者带来的良好OS获益，同时从安全性来看安罗替尼药物不良事件整体上以I级及II级为主，临床易于管理，药物耐受性较好。
但由于安落替尼临床前研究较少，目前还未能阐明其具体的作用机制，同时也期待该药物针对西方人群的相关临床试验的开展。
专家对话
会后《医学界》与程颖教授进行了对话，程教授对ALTER1202主要研究结果进行了总结，也对未来安罗替尼的进一步应用研究应用作出了展望。
程颖教授（右）
▍《医学界》：您认为ALTER1202的结果有哪些突出的亮点？
程颖教授：我们在WCLC上报告了本研究PFS结果，从结果上来看安罗替尼组对比安慰剂组（4.1个月 vs 0.7个月，HR 0.19）差异显著，因此国家药监局已批准其用于SCLC三线治疗，这是目前中国小分子原研药物的一个重大突破。
今年我们主要是更新了ALTER1202的最终的OS研究结果。从结果来看，安罗替尼组中位OS较安慰剂组显著延长约2.4个月，HR为0.53，显著降低了47%的死亡风险，总体结果令人满意。
在脑转移患者中，两组OS为6.3个月 vs 2.6个月，HR为0.23；对于三线治疗的患者，两组OS为7.3个月 vs 4.9个月，HR为0.50，可以看出对于这两种类型SCLC患者安罗替尼同样能发挥出良好的疗效。同时，ALTER1202的研究结果展现出了安罗替尼较强的应用研究潜力，未来在一线及二线治疗策略中该药物的使用，仍可以进一步进行研究探究。
▍《医学界》：您对未来安罗替尼相关研究的开展有哪些看法？
程颖教授：目前在实体瘤的治疗中，我们研究团队已经启动了关于安罗替尼联合PD-1药物进行治疗的探索，在该研究中我们通过固定PD-1药物的剂量来探索安罗替尼联用用药的最佳剂量及其疗效。此外，目前安罗替尼作为一线治疗方案的大型临床试验也正在设计开展中，比如：标准化疗 安罗替尼 vs 标准化疗 安罗替尼 免疫检查点抑制剂的疗效评价。
相信随着未来研究的进展，安罗替尼的使用将不止停留在三线用药，可能在二线及一线的联合治疗策略上也能有所发挥。安罗替尼具有良好抗肿瘤血管药效，同时它对肿瘤微环境也有一定的影响，与治疗靶点之间的亲和力较好，未来在转录因子方面的药效机制探索也是其研究的一个重要方向。
专家简介
程颖教授
程颖，教授、博士生导师，吉林省肿瘤医院院长、吉林省肿瘤研究所所长、吉林省癌症中心主任，享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家。吉林省抗癌协会理事会理事长，吉林省肺癌诊疗中心主任，中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长，CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员，CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员，CSCO肝癌专家委员会副主任委员，CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员，中华医学会肿瘤学分会委员，全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员，国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员，中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员，吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员，吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员，担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委。
本文首发：医学界肿瘤频道
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