出处：人卫9版《药理学》P242-P245
主要降低TC和LDL的药物
TC或LDL升高是冠心病的重要危险因素,降低TC或LDL的血浆水平可降低冠心病和脑血管病的发病率和死亡率。药物通过抑制肝细胞内胆固醇的合成、加速LDL分解或减少肠道内胆固醇的吸收发挥作用,包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂等。
他汀类
他汀类又称羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制药。1976年从橘青霉菌培养液中发现美伐他汀有抑制HMG-CoA还原酶的作用,因其不良作用而未被应用;1979年从红曲霉菌中发现monacolinK;1980年从土曲霉菌中发现movinolin ,后证明两者为同一物质,即洛伐他汀,这是第一个用于临床的HMG-CoA还原酶抑制药。辛伐他汀是洛伐他汀的甲基化衍生物,而普伐他汀是美伐他汀的活性代谢产物,阿托伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀是人工合成品。
【化学结构与体内过程】
他汀类具有二羟基庚酸结构,或为内酯环或为开环羟基酸,该结构是抑制HMG-CoA还原酶的必需基团,但内酯环必须转换成相应的开环羟基酸形式才呈现药理活性。羟基酸型药物口服吸收较内酯型好,所有他汀类均有较高的肝脏首过效应,大部分由肝脏CYP3A4代谢，经胆汁由肠道排出,少部分由肾排出。常用的他汀类药动学特点见表27-2。(图书管注：略)
【药理作用及机制】
1.调血脂作用及作用机制
他汀类有明显的调血脂作用。在治疗剂量下,对LDL-C的降低作用最强，TC次之，降TG作用很弱；HDL-C略有升高。用药2周出现明显疗效,4~6周达高峰,长期应用可保持疗效。他汀类调血脂的作用特点见表27-3。
肝脏是合成内源性胆固醇的主要场所,HMG-CoA还原酶是肝细胞合成内源性胆固醇过程中的限速酶,催化具有开环羟酸结构的HMG-CoA转换为中间产物甲羟戊酸(MVA) ,进一步生成鲨烯合成胆固醇。由于他汀类药物或其代谢产物与底物HMG-CoA的化学结构相似,且对HMG-CoA还原酶的亲和力比HMG-CoA高数千倍，对该酶发生竞争性抑制作用,从而使胆固醇合成受阻；通过负反馈调节机制,引起肝细胞表面LDL受体代偿性合成增加或活性增强,血浆中大量的LDL被摄取,经LDL受体途径代谢为胆汁酸而排出体外,降低血浆LDL水平；继而引起VLDL代谢加快,再加上肝合成及释放VLDL减少,也导致VLDL及TG相应下降。HDL的升高可能是由于VLDL减少的间接结果。
由于不同他汀类药物与HMG-CoA还原酶的亲和力不同,调血脂的作用强度各有不同。但任何一种他汀类剂量增倍时, LDL-C进一步降低幅度仅约6% ,称为“他汀疗效6%效应”。
2.非调血脂性作用
他汀类的其他作用将更多地介入其作用机制，称作他汀类的非调血脂性作用,又称多效性作用,主要包括：
(1)改善血管内皮功能,提高血管内皮对扩血管物质的反应性。
(2)抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和迁移,促进VSMCs凋亡。
(3)降低血浆C反应蛋白,减轻动脉粥样硬化过程的炎症反应。
(4)抑制单核-巨噬细胞的黏附和分泌功能。
(5)通过抑制血小板聚集和提高纤溶活性发挥抗血栓作用。
(6)抗氧化作用:氧化LDL是粥样斑块中的主要成分,影响斑块稳定性；在斑块破裂后又能诱发血栓形成。而斑块内的LDL极易发生氧化修饰,他汀类通过清除氧自由基,发挥抗氧化作用。
(7)减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成,使动脉粥样硬化班块稳定和缩小（图书管注：具体机制略）。这些作用有助于抗动脉粥样硬化。
3.肾保护作用
他汀类不仅有依赖降低胆固醇的肾保护作用(即纠正因脂代谢异常引发的慢性肾损害),同时具有抗细胞增殖、抗炎症、免疫抑制、抗骨质疏松等作用,减轻肾损害的程度,从而保护肾功能。
【临床应用】
1.调节血脂
他汀类主要用于杂合子家族性和非家族性IIa、IIb和III型高脂蛋白血症,也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。对病情较严重者可与其他调血脂药合用。对冠心病一级和二级预防有效而安全,可使冠心病发病率和死亡率明显降低。
2.肾病综合征
他汀类对肾功能有一定的保护和改善作用,除与调血脂作用有关外,可能还与其抑制肾小球系膜细胞的增殖、延缓肾动脉硬化有关。
3.预防心脑血管急性事件
他汀类能增加粥样斑块的稳定性或使斑块缩小,故减少缺血性脑卒中、稳定型和不稳定型心绞痛发作、致死性和非致死性心肌梗死的发生。
4.抑制血管成形术后再狭窄、缓解器官移植后的排斥反应和治疗骨质疏松症等。
【不良反应及注意事项】
他汀类不良反应较少而轻,大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、皮肤潮红、头痛失眼等暂时性反应。偶见无症状性转氨酶升高(发生率为0.5% ~3% ),停药后即恢复正常。需注意本类药物可引起肌肉不良反应,表现为肌痛、肌炎和横纹肌溶解症。超大剂量他汀类可引起犬的白内障,人体用药应注意。用药期间应定期检测肝功能,有肌肉不适或无力者应检测肌酸激酶(CK) ,必要时减量或停药。孕妇、儿童哺乳期妇女及肝、肾功能异常者不宜应用。有肝病史者慎用。
【药物相互作用】
由于他汀类具有调脂作用肯定,不良反应少、可降低总死亡率等优点，调脂药物的联合应用方案多由他汀类与其他机制不同的药物合用。与胆固醇吸收抑制药合用，可产生良好的协同作用;与胆汁酸结合树脂类合用,可增强降低血清TC及LDL-C的效应;若与贝特类或烟酸联合应用，可增强降低TG的效应,但也能增加肌病的发生率。若同时与影响CYP3A4的药物,如环孢素、某些大环内酯类抗生素(如红霉素)、吡咯类抗真菌药(如伊曲康唑)等合用,也能增加肌病的危险性。与香豆索类抗凝药同时应用,有可能使凝血酶原时间延长,应注意检测凝血酶原时间,及时调整抗凝血药的剂量。
洛伐他汀( lovastatin)为内酯环前药,口服吸收后在体内水解成开环羟酸型呈现活性。对肝有高度选择性。调血脂作用稳定可靠,一般用药2周呈现明显效应,4~6周可达最佳治疗效果,呈剂量依;赖性。
辛伐他汀( simvastatin)也为内酯环前药,其活性水解产物的调血脂作用较洛伐他汀强1倍。升高HDL和ApoA I的作用强于阿托伐他汀。长期应用辛伐他汀在有效调血脂的同时，显着延缓动脉粥样硬化病变进展和病情恶化,减少心脏事件和不稳定型心绞痛的发生。
普伐他汀(pravastatin)除降脂作用外,尚能抑制单核巨噬细胞向内皮的黏附和聚集,通过抗炎作用减少心血管疾病。急性冠脉综合征早期应用普伐他汀能迅速改善内皮功能,减少冠脉再狭窄和心血管事件的发生。
氟伐他汀(fluvastatin)能同时阻断HMG-CoA还原酶的底物和产物,进而抑制MVA生成胆固醇,发挥调血脂作用。同时增加NO活性,改善内皮功能,抗血管平滑肌细胞增殖,预防斑块形成;能降低血浆Lp(a)水平,抑制血小板活性和改善胰岛素抵抗。
阿托伐他汀(atorvastatin)与氟伐他汀有相似的作用特性和适应证，降TG作用较强,大剂量对纯合子家族性高胆固醇血症也有效。
瑞舒伐他汀(rosuvastatin)抑制HMG-CoA还原酶活性的作用较其他常用的他汀类药物强，作用时间长，因此抑制胆固醇合成的作用明显强于其他他汀类。明显降低LDL-C,升高HDL-C。起效快,服药两周后,即可下降LDL-C约10%。用于治疗高脂血症和高胆固醇血症。
【管智鹏解读】
根据药物作用机制不同，调血脂药可分为主要降低TC和LDL的药物、主要降低TG及VLDL的药物、降低Lp(a)的药物等。今天分享的是第一种主要降低TC和LDL的药物。
主要降低TC和LDL的药物通过抑制肝细胞内胆固醇的合成、加速LDL分解或减少肠道内胆固醇的吸收发挥作用,包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂等。今天分享的是其中的第一小类：他汀类。
他汀类最早都是从菌群中发现的，最早发现的是美伐他汀，但第一个用于临床的是洛伐他汀。辛伐他汀是洛伐他汀的甲基化衍生物,而普伐他汀是美伐他汀的活性代谢产物,阿托伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀是人工合成品。
他汀类有明显的调血脂作用。在治疗剂量下,对LDL-C的降低作用最强，TC次之，降TG作用很弱；HDL-C略有升高。用药2周出现明显疗效,4~6周达高峰,长期应用可保持疗效。
他汀类降血脂的机理是竞争性的抑制HMG-CoA，从而抑制胆固醇的生成。
肝脏是合成内源性胆固醇的主要场所,HMG-CoA还原酶是肝细胞合成内源性胆固醇过程中的限速酶，由于他汀类药物或其代谢产物与HMG-CoA的化学结构相似,且对HMG-CoA还原酶的亲和力比HMG-CoA高数千倍，对该酶发生竞争性抑制作用,从而使胆固醇合成受阻。
翻译成普通话就是：他汀类跟胆固醇的爸爸长的很像，而且比胆固醇他爸爸更帅，于是他汀类就冒充胆固醇的爸爸，跟胆固醇他妈结婚了，生下来的孩子就不是胆固醇了。
任何一种他汀类剂量增倍时, LDL-C进一步降低幅度仅约6% ,称为“他汀疗效6%效应”。
除了降血脂之外，他汀类药物还具有很多功能。比如改善血管内皮功能，减轻动脉粥样硬化炎症反应，抑制血小板聚集，抗氧化是动脉粥样硬化，斑块稳定和缩小等等。
但是临床上最主要的应用还是降血脂、治疗肾病综合征、预防心脑血管急性事件。
辛伐他汀调血脂作用较洛伐他汀强1倍，瑞舒伐他汀抑制胆固醇合成的作用明显强于其他他汀类。
感谢关注我的公众号【图书管】，图书管就是权威出处。
每天分享医学营养学相关教材、指南、共识、前沿权威文献。
公众号【图书管】--管智鹏解读【精读教材指南】
如果觉得《他汀类对低密度脂蛋白胆固醇的降低作用最强 胆固醇次之》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！
