垂体腺瘤(PA)是颅内最常见的肿瘤之一，多数表现为良性肿瘤的生长特性，通过手术和(或)药物治疗，大部分患者可获得治愈。然而，少部分垂体腺瘤在影像学上呈侵袭性生长，较一般肿瘤生长快速，对手术、药物治疗及放射治疗等常规治疗有抵抗性，常在术后早期复发或再生长，此类肿瘤被称为难治性垂体腺瘤(aggressive PA或refractory PA)。垂体腺瘤出现颅脑椎管内转移或全身其他系统转移，即为垂体腺癌(Pc)。难治性垂体腺瘤及垂体腺癌的诊断治疗均十分困难，肿瘤可严重影响患者生活质量，甚至危及患者生存，患者预后差，亟待规范化的诊疗措施。
1.定义：
版的WHO垂体腺瘤分类强调：难治性垂体腺瘤的特点是，呈侵袭性生长，且生长快速，虽经手术、药物治疗及放疗等多模式标准化治疗，肿瘤继续生长和(或)激素超量分泌；肿瘤增大和(或)激素分泌高水平严重影响患者生活质量，甚至危及生命；患者预后差，但肿瘤尚未出现颅脑椎管内转移或远处转移。
本共识将难治性垂体腺瘤定义为：影像学上呈侵袭性生长的垂体腺瘤，生长速度较一般垂体腺瘤快速，对手术、药物治疗及放射治疗等常规治疗有抵抗性，常在术后早期复发或再生长。侵袭性垂体腺瘤并非都是难治性垂体腺瘤，而肿瘤侵袭性是难治性垂体腺瘤的主要临床特征之一。
2.流行病学：
难治性垂体腺瘤的诊断标准尚未统一，尚缺乏大规模的流行病学调查，其准确的发病率和患病率尚未确定。
3.病理生理学：
基因或表观遗传学的异常、旁分泌生长因子的紊乱以及垂体内微环境的改变可造成垂体特异性的肿瘤基因激活或肿瘤抑制基因的失活，从而导致持续的细胞增殖。
4．诊断及诊断后评估：
(1)诊断：共识建议难治性垂体腺瘤应包括以下4个特点：①肿瘤影像学上呈侵袭性生长，且生长快速，Ki-67标记指数≥3％；②即使手术全切，肿瘤短期(6个月)内复发；③手术、药物治疗和放射治疗等常规治疗后肿瘤继续生长；④全身检查未见颅脑椎管内或全身其他系统的转移灶。
(2)难治性垂体腺瘤的诊断后评估：一旦确诊难治性垂体腺瘤，仍需要完成系统性评估，包括常规评估和特殊评估。
常规评估包括：MRI综合评估肿瘤大小、形态、侵袭性以及生长速率[与前次和(或)以前多次MRI相比较]；内分泌激素检测包括肾上腺、甲状腺和性腺等靶腺功能评估，再次明确肿瘤的活性及垂体功能状态。
特殊评估包括：①垂体腺癌的排除诊断：所有考虑难治性垂体腺瘤的患者，应行头颅、全脊髓 MRI及全身PET等检查，排除颅脑椎管内转移或全身其他部位的转移灶。②常规病理学及肿瘤活性评估：需要对肿瘤进行二次组织病理学分析，包括垂体激素染色、转录因子和增殖标志物检测，例如 Ki-67、p53和有丝分裂计数。
5．治疗：
(1)多学科协作诊治的重要性：难治性垂体腺瘤诊断和治疗需要多学科团队(MDT)协作才能取得最佳效果。
(2)手术：所有难治性垂体腺瘤患者选择放疗、药物治疗前，需经MDT讨论是否具备手术的可能性及确定手术的方式，术前对患者进行全身系统性评估非常重要。
(3)放射治疗：影像学提示有肿瘤残留的所有难治性垂体腺瘤患者，应考虑进行放射治疗。但是大部分患者已接受过一次甚至多次放射治疗。因此，在考虑放疗前，多学科团队需要综合评估患者的全身状态及放疗耐受性。
(4)药物治疗：替莫唑胺是难治性垂体腺瘤的一线化疗药物。替莫唑胺是难治性垂体腺瘤和垂体腺癌的一线治疗药物。作为一种口服的化疗药物，替莫唑胺是细胞周期非特异性药物，可以抑制各期的肿瘤细胞生长，更适合垂体腺瘤这种缓慢生长的肿瘤。替莫唑胺治疗难治性垂体腺瘤和垂体腺癌时，常用的是5/28方案，即：第1周期，替莫唑胺150mg/m2，1次/d，连续用药5d，休息23d(28d为1个周期)；若耐受性良好，从第2个周期以后剂量可增至 200mg/m2。亦有报道建议小剂量持续使用的方案 (50mg·m-2·d-1，28d为1个疗程)和隔周方案 (50mg·m-2·d-1，使用1周，休息1周，2周为1个疗程)等。本共识建议使用常用的5/28方案。
(5)其他治疗：替莫唑胺治疗无效的患者，考虑应用其他全身细胞毒性药物。目前最为常用的是洛莫司汀(CCNu)与5-氟尿嘧啶(5-Fu)联合用于治疗难治性垂体腺瘤及垂体腺癌， 但仅仅在短暂的时间内起肿瘤控制的效果。
6．随访和预后：
难治性垂体腺瘤生存周期尚无准确数据，但因肿瘤无法控制，预后较差。因此，一旦确诊难治性垂体腺瘤/垂体腺癌，必须终身随访，原则如下：(1)强调健康宣教，嘱咐长期随访对其病情控制及提高生存质量的重要性，并给予随访卡， 告知随访流程。(2)常规随访间隔建议为3～6个月，且每次随访均需完成MRI及垂体激素检测。(3)对于功能性腺瘤，作为激素分泌功能的变化标志，血液激素水平同样具备治疗指导意义且更容易实施，可每3个月复查相应激素的具体数值，结合激素水平及症状等，每6～12个月复查MRI。(4)对于有垂体功能低下及激素超量分泌所致的并发症的患者，每次随访时应进行相关并发症的评估和诊治，并指导垂体功能低下患者的激素替代治疗。(5)根据治疗方案及 时进行随访：因难治性垂体腺瘤/垂体腺癌往往需要多种模式联合治疗，随访间隔和随访内容需要结合相应治疗方式进行更为密切的随访和评估。
7．垂体腺癌：
垂体腺瘤出现了颅脑椎管内转移或全身其他系统转移，即为垂体腺癌。垂体腺癌极其罕见。为了早期诊断垂体腺癌，当术后肿瘤 Ki-67≥10％，即使尚未发现转移的证据，应高度怀疑垂体原位癌的诊断，此时通常预示着患者有类似垂体腺癌的预后，应密切关注肿瘤变化，及早考虑再次手术干预、或加强药物治疗，补充放射治疗，甚至早期进行替莫唑胺治疗。
8．总结：
难治性垂体腺瘤的生物学特性不同于普通良性的垂体腺瘤，常常会导致患者预后不佳。MDT协作是难治性垂体腺瘤诊治的基石。
〔本资料由朱明恕主任医师根据《中国难治性垂体腺瘤诊治专家共识()》编写〕
（本共识刊登于《中华医学杂志》第19期。如欲全面详尽了解，请看全文）
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