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VEGF作为人体新生血管类疾病的重要标志物，目前在肿瘤的临床动态监测，疗效评价，预防筛查方面已取得广泛应用。本文侧重介绍该检测项目在缺血性脑卒中方面的研究。
血管内皮生长因子与缺血性脑卒中的研究进展（摘）
中华老年心脑血管病杂志4月
张佳琪，王迪，朱雨岚
01
VEGF概况
VEGF在循环系统和神经系统的发育和功能中具有重要作用。VEGF参与血管的所有阶段，包括神经血管发育：从间充质前体细胞产生血管；血管生成：缺氧驱动的血管新生；动脉生成：与血压梯度吻合的小动脉通道扩大。此外，VEGF对神经元的发生有直接的营养和保护作用，因此，它们在血管和神经元方面的行为都与脑卒中有关。有研究表明，缺血性脑卒中VEGF信号通路强调VEGF水平、时间和替代途径的重要性。神经元与血管微环境的持续相互作用显示，出生后低VEGF水平有助于中枢神经系统营养功能或神经保护作用。而在缺血性脑卒中的治疗中，VEGF表现出改善水肿效应的疾病治疗意义。
02
缺血性脑卒中VEGF的作用
2.1
脑缺血后VEGF的诱导表达
多项研究证明，脑缺血对VEGF和VEGF受体表达的影响，并且在缺血边缘区或半暗带尤为明显。这一地区环绕梗死核心，仍然可以发生再灌注，并且脑卒中的临床结果明显受到半暗带变化的影响。在数天到数周后大脑中动脉闭塞大鼠中，VEGF-A在神经元蛋白表达增加，星形胶质细胞、巨噬细胞和内皮细胞VEGF受体1蛋白表达升高，VEGF-A mRNA和蛋白在大鼠大脑中动脉闭塞的数小时内也增加，但随后快速下降，并且在软脑膜细胞中持续表达，瞬时前脑或“全局”脑缺血的大鼠模型常常被比作心脏骤停后的缺氧缺血性脑病，也被用于评估局部缺血对VEGF信号传导的影响。在这个模型中，海马受到的影响最突出，VEGF-A mRNA在神经元数小时内被诱导，在星形胶质细胞则是数日内被诱导。研究表明，在缺血后数小时至数天内，VEGF-A mRNA和蛋白以及VEGF-A mRNA受体1和VEGF受体2蛋白在海马和皮质神经元表达增加。2.2
缺血性脑卒中VEGF的病理生理作用
2.2.1血管修复
血管内皮祖细胞可能在缺血性损伤后全身血管修复中发挥重要作用，VEGF-A参与调控内皮祖细胞对缺血的反应。这种作用可能通过VEGF受体1和VEGF受体2介导，因为两种受体都在内皮祖细胞表达，针对任一受体的抗体均抑制内皮祖细胞动员或装配到新血管中。关于脑循环，血管内皮祖细胞水平低与脑卒中风险增加有关，而脑卒中后第1周内较高水平血管内皮祖细胞与3个月时评估的功能结果相关。寻找促进VEGF异构体以外的神经保护的替代治疗方法最新趋势是关注VEGF-B和大脑周细胞，在缺血性脑卒中，VEGF-B通过调节周细胞的功能而影响VEGF受体1信号传导。
2.2.2脑修复
有动物实验证据表明，对于VEGF参与脑卒中恢复，可观察到的远程可塑性信号作用，包括皮质血管闭塞导致的皮质神经元中VEGF-A增加，梗死灶周围和远端皮质VEGF受体1表达。
2.2.3侧支循环建立
VEGF-A似乎有助于介导大脑侧支血管的发育和缺血后生长，但不能促进脑缺血引发的侧支血流急剧增加。
2.2.4神经保护
急性缺血性脑卒中早期（1h）VEGF表达被认为是病理性的，并增加血脑屏障的通透性。然而，在急性缺血性脑卒中后期（48h）VEGF表达被认为是神经保护性的，因此，这个时期的VEGF使用减少了缺血性脑卒中的神经损害。研究的临床意义在于，急性缺血性脑卒中早期期望VEGF抑制，而在长期或恢复期的晚期阶段，VEGF可以保护神经细胞免受损伤，期望促进其表达。尽管VEGF-A最初是基于其对内皮细胞的作用而被确定的，但它已被认为可以作用于其他几种细胞类型，包括神经元，已经在多种外周和中枢神经元制备中描述了VEGF-A的神经营养作用。通过糖氧剥夺和某些形式的体外低氧预处理，VEGF-A促进脑卒中细胞培养模型中的神经元存活，VEGF-A的这些直接神经元效应大部分归因于VEGF受体2，磷脂酰肌醇3－激酶和细胞外调节蛋白激酶1/2的激活。有研究描述了静脉内应用VEGF-A对大鼠梗死体积的时间双相效应，当缺血后1h给药脑组织解剖学恶化，但在48h给药却可以改善神经功能，大脑中动脉闭塞大鼠，24h开始，持续3d脑室内给予VEGF-A，1/3大鼠在1个月后梗死体积减少，并且感觉运动和认知缺陷也得到改善，而行为改善持续至少2个月，这些研究的一个重要结论是VEGF-A的给药时间和途径对于达到理想的结果是至关重要的。2.3
缺血性脑卒中发生相关因素及并发症
2.3.1动脉粥样硬化
脑卒中常由脑局部缺血导致。局灶性脑缺血的原因包括大或小血管血栓形成，通常是动脉和动脉、动脉或心源性栓塞。在这些过程中，VEGF-A因参与动脉血栓形成而受到关注。动脉粥样硬化是一种复杂的炎症和退化性疾病，主要影响大中型动脉，特别是在分支点。当动脉粥样硬化斑块破裂时，释放血栓和栓塞物质，或当它们直接闭塞动脉时，引起临床缺血综合征如缺血性脑卒中。斑块形成至少需要两个与VEGF-A表达增强相关的过程——缺氧和炎症。斑块中，缺氧诱导因子１和其他转录因子水平升高，而转录因子水平与巨噬细胞和血管平滑肌细胞的VEGF-A表达相关。VEGF-A作用于动脉粥样硬化血管的滋养血管（“血管的血管”），以促进血管生成，其在某些情况下导致斑块内出血和斑块破裂。尽管出血是否导致破裂尚未得到解决，但与无症状患者比较，有症状患者颈动脉内膜标本中出现了VEGF-A表达，血管生成和斑块内出血有所增加。VEGF-A也可能通过刺激血管平滑肌细胞的迁移而促进动脉粥样硬化，归因于其激活磷脂酰肌醇3-激酶和细胞外调节蛋白激酶1/2，VEGF-B参与调节脂肪酸摄入内皮细胞，这也可能影响动脉粥样硬化。VEGF在动脉粥样硬化中的作用已经在各种动物模型中进行过测试。低密度脂蛋白受体基因敲除小鼠给予高脂饮食喂养，VEGF受体2疫苗接种降低主动脉粥样硬化病变大小和微血管密度。
2.3.2脑水肿
脑卒中的常见致命并发症脑水肿，是一种常见的神经外科手术指标，其特征是体液过度积聚大脑。如果未经治疗，脑积水可导致神经细胞死亡、癫痫发作甚至患者死亡。VEGF－A最初是基于两种生物效应，即血管生成和血管渗透性确定的。后者与组织水肿有关，在像颅骨这样的封闭隔间中，组织水肿可能是致命的。出于这个原因，VEGF－A导致脑血管渗漏的能力受到相当大的关注。所涉及的机制被认为包括通过细胞质开窗和小溶质的跨内皮转运，如血浆蛋白渗漏以及血管内皮细胞紧密连接的血细胞外渗。VEGF在与脑卒中相关脑水肿的作用首先显示在短暂大脑中动脉闭塞，并用VEGF受体1融合蛋白处理的小鼠中，与未处理小鼠比较，这些动物水肿体积和梗死面积更小。通过磁共振成像测量发现，在大脑中动脉阻塞后1h向大鼠静脉内注射VEGF-A可增加造影剂外渗，并且导致梗死面积增大。
03
与VEGF有关的缺血性脑卒中治疗的研究进展
目前，促进VEGF信号传导的替代方法已被作为脑卒中治疗研究的新方向之一。采用VEGF抑制剂（贝伐珠单抗）联合表皮生长因子氨酸激酶抑制剂（厄洛替尼）治疗复发性非小细胞肺癌，已经广泛用于癌症治疗的抗血管生成治疗。癌症患者抗血管生成临床试验的成功促使研究人员关注脑血管病的VEGF和表皮生长因子信号通路。临床上表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂与VEGF或VEGF受体2抑制剂联合应用于胶质母细胞瘤治疗。相关受体信号传导已被广泛用于癌症治疗。VEGF治疗缺血性脑卒中正致力于解决一些限制其应用的临床问题，例如出血、水肿以及高血压。
健平金星生物VEGF检测试剂盒为国内首家上市产品，国内唯一具备原料抗体抗原生产能力，检测灵敏度更高，抗干扰能力强，批间稳定性好。可用于缺血性脑卒中早期检查和并发病的辅助诊断等相关临床研究和应用。
END
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