体外治疗在三环抗抑郁药中毒中的作用建议
重症一隅翻译组 邓彪 审校 李振龙
摘要
中毒体外治疗工作组的成立是为了就中毒体外治疗(ECTR)的使用提供建议。77篇文章符合入选标准，只有病例报告、病例系列和一项低质量的观察性研究被确定，所有建议的证据质量都非常低。提取了108例患者的数据，包括12例死亡病例。工作组得出结论认为TCAs（三环抗抑郁药）不可透析，并提出以下建议:在严重的TCA中毒(1D)中，不推荐使用ECTR。工作组认为TCAs中毒患者不太可能从体外清除中获得临床益处，并建议不要在TCA中毒中使用。
药理学
自20世纪50年代以来，TCAS一直被用于治疗抑郁症。尽管已被较新的抗抑郁药所取代，但TCA仍是一些疾病的处方药。包括重性抑郁症、慢性和神经性疼痛、注意力缺陷多动障碍、骑自行车呕吐、夜间遗尿症和强迫症。TCAS有一个共同的三环结构，可分为叔胺(阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、三丙咪嗪)和仲胺(地普胺和去甲三胺)。这些药物的抗抑郁作用主要是抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的突触前膜再摄取。其他药理作用包括对毒蕈碱的竞争作用和α肾上腺素能拮抗作用和组胺抑制作用，以及GABA-A拮抗作用。TCA可引起心脏钠通道阻滞，可分为IA型抗心律失常。
TCAs从胃肠道中被迅速吸收，但由于它们在用药过量时具有抗胆碱能作用，胃肠动力下降会延长药物浓度达到峰值的时间。TCAs广泛与血浆蛋白结合，主要是α-1酸性糖蛋白和脂蛋白。由于其亲脂性，游离药物快速分布到组织中，其特征是分布体积大，消除半衰期长。据报道，心肌和大脑中的药物浓度是血浆中的40200倍。TCAs在肝经历首关消除，并具有高内源性清除率。肝脏代谢产生大量代谢物，其中许多具有药理活性，大部分代谢物在尿液中被消除。
表1 .TCA的药代动力学特性
药物
生物利用度%
蛋白质结合%
血浆半衰期(h)
活性代谢物
分布体积(l/kg)
阿米替林
31–61
82–96
31–46
去甲替林
5–20
阿莫沙平
46–82
NA
8.8-14
NA
氯丙咪嗪
36–62
90–98
22-84
去甲基
7-20
去甲丙咪嗪
60–70
73–90
14-62
22-59
多硫平
30
85
14-24
多硫平-S-氧化物
11-78
凯舒
13–45
80
8-24
去甲基
9-33
丙咪嗪
29–77
76-95
9-24
去甲丙米嗪
15-30
马普替林
79–87
88
27-50
16-32
去甲替林
32–79
93-95
18-93
10-羟基
21-57
普罗替林
75–90
90-94
54-198
15-31
三甲丙咪嗪
18–63
93-97
16-40
17-48
TCAs中毒研究进展
TCAs仍然是中毒患者死亡和发病的主要原因，几乎一半的死亡病例是由抗抑郁药引起的。TCA中毒的临床特征在很大程度上是上述药理作用的延伸。抗组胺药和抗胆碱能介导的作用通常导致精神状态改变，从激动和精神错乱到中枢神经系统抑郁和昏迷。通常还存在其他抗胆碱能作用(皮肤干燥发红、心动过速、肠梗阻、瞳孔散大、尿潴留和高热)。癫痫发作由抗胆碱能和γ-氨基丁酸拮抗作用引起，而心血管效应由毒蕈碱和α-肾上腺素能阻滞引起。这些效应主要表现为心动过速、外周血管舒张和低血压。钠通道阻断和由此产生的延迟去极化可导致广泛的复杂心律失常、房室传导障碍和心肌抑制，这些是TCA用药过量死亡的主要原因。大多数死亡发生在院前环境中，并在发病后的最初几小时内报告。
暴露于TCA所导致的较温和的疾病表现，几乎不需要或根本不需要治疗。严重节律紊乱的发生率很少，而低血压、昏迷和癫痫发作更为频繁。预测哪些患者会出现严重毒性仍有争议。人们经常提到大约5-20mg/kg的毒性剂量范围，但TCA报告的摄入剂量既不可靠，也不是结果的良好预测因素。血清检测通常不可常规获得，其浓度对识别高危患者的预测性低于心电图: QRS持续时间比血清浓度更好地预测癫痫发作和室性心律失常，AVR中大于3mm的R波对癫痫发作或心律失常具有良好的预测价值。
TCAs中毒患者的管理包括采取积极主动的措施，确保患者气道的安全，并使用苯二氮卓类药物治疗癫痫发作。低血压可能是血管阻力降低的结果，或者是继发于心肌抑制和心律失常，最初应该用液体来治疗。应进行心电图检查，以识别TCA钠通道阻滞的特征(室性心律失常、QRS增宽、Brugada波或QRS电轴偏移，例如AVR中显着的R波)。
尽管TCA中毒没有特定的解毒剂，碳酸氢钠在有症状的TCA中毒患者的治疗中有重要作用。碳酸氢钠可以改善由于容量和钠负荷引起的低血压，并可能通过增加钠负荷和碱中毒来改善心肌传导障碍。通过过度换气实现的全身性碱中毒本身也能改善低血压和心脏传导障碍。碱中毒的有益效果主要是由于增加了蛋白质结合，从而降低了游离药物的可获得性并改变了TCA受体复合物的电荷。然而，高渗钠也在少数动物研究和孤立病例中显示出获益。碳酸氢钠结合了钠负荷和碱中毒的影响，仍然是首选的治疗方法，特别是对于出现癫痫、液体反应性低血压或典型心电图表现(室性心律失常、QRS >100ms、AvR中显着R波)的患者。诱导过度换气可以考虑在不能耐受大量液体的机械通气患者中进行。碳酸氢钠和过度换气的综合作用会导致严重的碱中毒。长期碳酸氢钠治疗的不利影响还包括低钾血症、低钙血症、氧合血红蛋白解离曲线向左移动导致的氧输送受损以及液体过载。对适当的液体复苏和碳酸氢盐无反应的低血压应使用直接作用的血管升压剂(如去甲肾上腺素)治疗。其他实验性的“抢救”疗法已经在有限数量的危急病例中使用，这些病例与常规疗法无关。这些包括胰高血糖素、利多卡因和硫酸镁、主动脉内球囊反搏、体外生命支持和脂肪乳剂治疗。有报道在这些患者心脏骤停后，长时间心脏按压后获得成功。尽管有少数告表明有好处，但当前的广泛推荐明确建议在TCA中毒患者中不要使用ECTR。
三环类是小分子(在200-400道尔顿)，尽管它们具有广泛的蛋白质结合，仍可以穿过任何血液过滤器或血液透析器，许多报告描述ECTR期间TCA具有高提取率、TCA血浆浓度显着降低或血浆清除率高。然而，基于其巨大的Vd，预计TCAs将广泛分布于血管空间之外；因此，血浆浓度的任何降低对全身储备产生的影响不大。此外，在任何体外治疗后，从更深的组织到血浆的明显会进行再分布，通常被称为“反弹”。由于这些原因，根据EXTRIP标准，无论使用何种体外模式，也无论研究何种特定的三环类药物，TCAs的透析能力都将被认为很差。如预期一样，尽管血浆清除率很高，但所有符合传统知识分级标准的文章显示TCA去除率可忽略不计。所有ECTR模式都是如此：换血疗法、间歇性血液透析(IHD) 、血液透析(HD-HP)、活性炭血液灌流(HP)、树脂HP、肝脏透析、腹膜透析。
在未中毒的终末期肾病(ESRD)患者中清除TCA的药代动力学研究显示的结果:在两项研究中，HD没有改变TCA动力学。在另一项对五名ESRD患者的前瞻性研究中，一次HP治疗在4小时内平均消除了37 ug，低于多塞平口服剂量的1%。
虽然这些论文中有几篇已经过时，但是如果使用更高效的技术(更高的血流量，更高效的过滤器)，结果不会有显着的改善，因为早期报告中,有些清除提取率有时接近100%。同样，限制因素似乎是TCA的大量分布，而不是通过过滤器或吸附柱提取。这可以通过下面的例子来说明:如果一个60kg的病人摄入2400mg阿米替林(VD = 20 L/Kg)，假设完全吸收和分布，血浆阿米替林浓度将为2，000 ng/ml。如果活性炭HP进行4小时，血流等于350ml/min(或血浆流量= 200ml/min，Hct为40%)，假设在最佳情况下提取率为100%，清除率将为200ml/min。每分钟将去除400ug，在4小时内总共去除96ug。因此，尽管血浆清除率很高，但HP将使药物的全身药物负荷减少不到5%。
在那些满足透析能力评估标准的文章中，大多数都确认去除了非常少量的TCA，因此根据透析能力分级标准1，被归类为“轻度透析”或“不透析”。专家工作组的结论是:TCAs不可透析(证据= B)
理论说明
ECTR在TCA中毒患者中没有随机对照试验或大型观察系列来分析因TCA中毒而接受ECTR治疗的患者的临床结果数据。
ECTR临床疗效的剩余证据包括病例报告和病例系列，这些病例报告和病例系列通常都是过时的，缺乏对照组，具有多重混杂因素、不同的治疗方法，并且具有明确的发表偏倚。因此，所有推荐陈述的证据质量将被评为“非常差”。
有趣的是，在所包括的病例报告中报告了12例死亡，在用任何ECTR模式治疗的108例病例中，有68例报告了在ECTR期间或之后不久出现的临床改善。在报告改善的病例中，混淆疗法如插管、胃肠去污、血管活性药物和碳酸氢盐一直存在。因此，体外措施取得了什么效果，如果有的话，也是不可能阐明的。
尽管传统知识证据压倒性的表明，ECTR对TCA清除没有显着增强，但一些作者仍然认为ECTR具有有益的临床效果，并解释了几个原因:1)TCA分布前的清除，2)ECTR过程中蛋白质结合的变化，3)毒性区的临界清除 4)代谢的操控作用。
对ECTR的早期干预可能会在TCA分布到组织之前和产生毒性终末器官效应之前将其从血浆中清除。然而，这些作者在ECTR早期报告的TCA浓度的快速下降更可能是TCA分布的结果，而不是真正的药物清除。此外，TCA的许多终末器官毒性效应发生在暴露后的早期，这在旨在评估心电图参数效用的前瞻性系列研究中已经显示出来。由于缺乏预测结果的血清药物浓度的可用性和实用性，以及在现实的时间框架内和在假定的预扩散阶段启动ECTR的困难，这种试图纠正或预防危及生命症状在大多数临床环境中是不现实的。
提倡对严重TCA中毒患者使用ECTR的作者提出的其他论点包括过量使用三环类药物的毒代动力学。一种假设是，在严重中毒的患者中，低血压导致肝血流量和组织灌注减少以及酸中毒，这反过来将有利于通过减少蛋白质结合和分布体积以及延长消除半衰期来获得更大量的游离离子化药物，从而使更多的药物可用于体外消除。另一个试图证明为什么ECTR可能有效的假设是，尽管只去除了极少量的药物，但增加血液灌流的室间清除有助于将足够多的药物从毒性室(例如：心脏受体)中重新分配出来，以改善心血管状况。作者同时承认，即使这是真的，严重中毒患者的相同血液动力学条件也会降低室间清除率。
血液透析治疗的效果可能与代谢操控相关。Frank等人描述了一例因多塞平导致心脏骤停并伴有持续的心血管不稳定、酸中毒和低钾血症而接受治疗的患者。他们描述了HP/HD技术治疗期间的改善和药物浓度的快速下降。在这种情况下，在极端情况下使用HP/HD技术的决定部分是由于患者低钾血症和害怕长期碳酸氢盐输注造成的液体过载。没有测量或计算药物清除率，这种情况下的改善可能主要是由于代谢性酸中毒的纠正。血液透析和血液滤过都有望比碳酸氢盐输注更快地纠正酸中毒，从而有助于临床改善，尽管缺乏有意义的TCA清除。事实上，在没有接受ECTR治疗的其他患者中也报道了这种改善效果。
尽管一些报告文献记载有患者改善，考虑到大多数研究缺乏毒物动力学益处，临床益处不可质疑，缺乏高质量的观察性研究或试验，以及存在有效的替代治疗，EXTRIP工作组强烈一致地建议在TCA中毒中不要提出ECTR。
推荐结论
我们建议在TCA中毒患者中不要执行ECTR。
END
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