Wilson病一例

-04-01 14:32 来源 中华医学杂志

图1 角膜色素环（K-F环）

一、病例介绍

（一） 主诉：关节疼痛9年、乏力2年、手抖1年。

（二） 病史：患者，男性，21岁。1991年开始双膝、踝关节疼痛，以活动开始时明显，稍活动后缓解，持续长时间活动又加重，需要休息一段时间后才能再行走，不伴发热、晨僵和皮疹，外院仅应用“止痛药物”症状稍有缓解。1994年先后出现右膝和左膝关节肿胀，无局部发热和发红，持续2周后经“关节腔穿刺抽液”肿胀消失。1995年发现有“全身骨质疏松”，1998年出现双下肢活动后乏力，上下楼、下蹲和蹲位站立困难，1999年4月开始出现双手颤抖，以紧张时明显，症状逐渐加重。近1年体重下降8公斤。患者有轻度口眼干燥，但否认腮腺部位肿大、肌痛、多尿多饮、腰背疼痛、足跟肿痛、眼红、发作性肢体瘫痪和雷诺现象等。家族史：姐姐有类似症状。

（三）入院查体：体态消瘦，四肢毛发多，肋骨骨软骨交界处有轻度串珠状改变，牙齿无脱落，牙龈无萎缩，脾脏可触及，下蹲后不能站立，双手平伸有粗震颤，全身骨和关节均有中度压痛，无肿胀，双膝关节有骨摩擦音，四肢肌力和肌张力正常，浅表淋巴结、心、肺、肝和神经系统均无异常。

（四）辅助检查：1995年外院检查： 血钾降低（3.16mmol/L），血氯偏高（115.9mmol/L），碱性磷酸酶升高（367IU/L），尿pH值为7.0，查颅骨、腰椎及骨盆、手等诸骨X线片：骨密度降低，广泛骨小梁模糊，呈毛玻璃样改变，骨皮质变薄，边缘模糊，膝关节有间隙变窄，髁间棘变尖，边缘有骨刺形成。骨密度扫描提示有骨质密度降低。

（五）病例特点：

1.青年男性，幼年起病，病程9年；

2. 主要表现为双膝和踝关节疼痛，膝关节一过性肿胀，全身骨及关节压痛，X线片和骨密度检查证实有骨软化、广泛骨质疏松及骨质增生；

3.有轻度口眼干燥；

4.曾有低血钾、高血氯和碱性尿。

（六）初步诊断：1.全身骨质疏松原因待查：成骨不全症？干燥综合征？肾小管酸中毒？2.骨关节炎（继发性）；3.血清阴性脊柱关节病？

（七）初步治疗：给予凯思立D 1片，每日2次，20%枸橼酸钾10毫升，每日3次，阿仑磷酸钠（福善美）10毫克，每早1次（空腹），及扶他林25毫克，每日3次对症处理。

（八）住院经过：入院后检查：动脉血气分析：pH7.39， PO2 117.3mmHg，SO2 98.4%， BE-7.6，HCO3- 15.9mmol/L，PCO2 26.8mmHg，尿常规：pH6.0～7.5，比重1.010～1.020，尿钙8.02mmol/24h（正常值2.5～7.5mmol/24h），尿钠123.36mmol/24h（正常130～260mmol /24h），尿钾24.696mmol/24h（正常51～102mmol/24h），尿磷12.528/24h（正常35.5～54.9mmol/24h）， 血清铜蓝蛋白：84.5mg/dl（正常值200～400mg/L）， 血清铜373.6mg/L， 尿铜：103.2ug/24hr，血碱性磷酸酶174.3U/L，HLA-B27：阴性。骶髂关节正位片：除骨质疏松外，其它无异常。腹部B超：肝实质回声弥漫性增粗增强，脾大（13cm×4cm）。眼裂隙灯检查：双眼周边角膜后弹力层可见棕黄色颗粒状浑浊（K-F环）。头颅CT：双侧丘脑区可见对称性的低密度区，边缘模糊，双侧侧脑室前角、三脑室、中脑导水管扩大，部分脑沟增宽，考虑基底核团变性疾病。其它正常的项目包括肝肾功能、血清甲状旁腺激素、游离T3、T4、TSH、血沉、血电解质、各种自身抗体、免疫球蛋白、心电图、肌电图、脊髓MRI、肾图、肾上腺B超、Schirmer's试验、泪膜破裂试验、角膜荧光染色、糖片含化试验以及氯化铵负荷试验。

（九）最后诊断：1.全身骨质疏松和骨软化：肝豆状核变性；2.骨关节炎（继发性）

（十）治疗：教育患者避免高铜饮食如动物肝脏和甲壳类动物，建议进高蛋白、高碳水化合物和低脂饮食。停用20%枸橼酸钾，在应用凯思立D 和阿仑磷酸钠（福善美）的基础上，给予硫酸锌50mg，每日3次，青霉胺 0.25，每日1次，后逐渐增加至0.5，每日3次治疗。

（十一）随诊：随访半年关节和骨症状明显改善，双手震颤也有所缓解。

二、诊治思维过程

（一）诊断及其依据

1.肝豆状核变性，诊断主要依据：（1）有家族史；（2）角膜上K-F环；（3）有椎体外系症状：双手震颤。（4）化验血清铜蓝蛋白降低、血清铜总量下降和24小时尿铜排泄升高； （5）有肝实质慢性损害； （6）双侧丘脑区可见对称性的低密度区，边缘模糊；

2.膝骨关节炎（继发性），诊断主要依据：（1）有膝关节疼痛，活动后加重；（2）查体有膝关节骨摩擦音；（3）无晨僵；（4）X线片有膝关节骨质增生：关节间隙变窄，髁间棘变尖，边缘有骨刺形成；（5）有原发病肝豆状核变性。

（二）鉴别诊断及依据

根据患者为幼年发病、轻度口眼干燥、下肢大关节疼痛和一过性肿胀，全身广泛骨质疏松和骨软化为中心进行以下鉴别诊断：

1.原发干燥综合征（继发肾小管酸中毒）：

支持点：（1）有口眼干燥；（2）曾有低血钾、高血氯和碱性尿；（3）有全身广泛骨质疏松、骨软化；（4）有一过性关节炎及持续关节痛。

不支持点：（1）无发作性低血钾性软瘫；（2）确定口眼干燥的客观检查如Schirmer's试验、泪膜破裂试验、角膜荧光染色及糖片含化试验均正常；（3）氯化铵负荷试验正常；（4）入院后检查血钾、各种自身抗体及免疫球蛋白均正常；（5）角膜上有K-F环（图1）；（6）血清铜蓝蛋白降低；（7）双侧丘脑区可见对称性的低密度区。从本次入院情况来看，诊断本病缺乏依据。

2.成骨不全症：

支持点：（1）幼年发病；（2）有全身普遍骨质疏松；（3）有类似症状的家族史。

不支持点：（1）无皮肤菲薄及皮下出血；（2）巩膜无变化；（3）无成齿不全和膜性颅、（4）角膜上有K-F环；（5）血清铜蓝蛋白降低；（6）双侧丘脑区可见对称性的低密度区。本病可以排除。

3.其它：内分泌疾病如甲状腺功能亢进或减退、甲状旁腺功能亢进、糖尿病、皮质类固醇增多症等可引起全身性骨质疏松，但该病例缺乏以上疾病的特点，这些疾病相关的化验检查均无异常，可排除这些疾病。药物如抗癫痫药物、皮质类固醇激素、肝素均可引起骨质疏松，但该患者无应用以上药物史，可以排除。

另外，从近1年患者突出表现为双手震颤为中心，应与以下疾病相鉴别。

1.甲状腺功能亢进： 该病的震颤为细震颤，且多有双眼突出或眼征、怕热多汗及甲状腺肿大等，化验T3、T4升高，TSH降低。根据本病例特点，该病可以排除。

2.震颤性麻痹：即帕金森病，老年人多见，双手的震颤多为节律性“搓丸样震颤”，静止时明显，随意运动时减少，情绪激动时增强，睡眠时消失，一般无家族史。根据本病例特点，该病可以排除。

3.肝昏迷：见于肝硬化晚期，典型性地表现为“扑翼样震颤”，与本患者的震颤相似，尽管患者肝脏B超显示肝实质慢性损害，但患者无肝硬化的表现，如食道静脉曲张出血和腹水等，肝功能也始终正常，可以排除。

此外，患者曾有一过性膝关节肿胀，应注意排除血清阴性脊柱关节病：支持点有 （1）患者11岁发病；（2）有类似症状家族史；（3）有一过性膝关节肿胀；不支持点：（1）无眼红、足跟肿痛；（2）无炎性下腰痛；（3）双侧骶髂关节无狭窄、模糊和硬化；（4）全身广泛骨质疏松、骨软化及骨质增生；（5）HLA-B27阴性。

三、点 评

（一）本病例延误诊断分析

1.第一次就诊时患者当时的表现可能仅为一个轻度继发性骨质疏松和骨软化表现，此时很难以考虑到具体某一个疾病，但不能象外院那样随意地诊断为“风湿性关节炎”，风湿性关节炎以大关节游走性红肿热痛、环形红斑、舞蹈症和皮下结节为特点，抗“O”可高于正常。显然该患者不符合以上特点。此时应进行X线片检查，化验血和尿中的电解质（尤其是钙）和甲状旁腺激素等，并随诊。

2.发病4年后影像学证实有广泛的骨质疏松和骨软化，少年患者出现的此类表现绝大部分属于继发性的，当初怀疑为肾小管酸中毒，但应该进一步寻找病因，此时的仔细问病史和查体尤为重要，尤其是应询问患者有无口眼干燥及进行相关检查来排除干燥综合征，因为在肾小管酸中毒的继发因素中，干燥综合征是占第一位的。另外，应通过检查眼部有无K-F环、肝脾的检查、头颅CT及询问家族史来初步判定有无肝豆状核变性，并进行血清铜蓝蛋白和血清铜等的检查。

3. 本病例长期误诊的主要原因是以骨和关节症状为首发和主要表现，而肝脏和神经系统的表现出现较晚和较轻，即使腹部B超发现有肝慢性实质损害，血清转氨酶也未出现异常。另外，椎体外系表现仅表现为双手震颤，而无构音困难、动作笨拙、面部表情呆滞、唾液外流、言语缓慢和声音低沉等其它表现，导致本病长期不能确诊。

（二）本病例经验教训

1.幼年发病的骨质疏松和骨软化应该仔细寻找病因；

2.详细的查体和问病史是诊断的关键所在。

四、讨论

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）于19由Wilson首先报道，故命名为Wilson病（Wilson's disease），它是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病，发病率约为1：50 000。该病是少数几种可治疗的遗传性疾病之一。

目前，该病的病因及发病机理不清，目前认为可能与主要表达在肝上的P型转运铜ATP酶（即ATP7B）基因存在突变相关。铜主要通过小肠上部吸收入血，在血浆中90%以上的铜与铜蓝蛋白结合，过多的铜以这种结合形式通过胆汁分泌而排出体外。ATP7B基因的突变使肝脏中的铜蓝蛋白不能成熟，与铜的结合发生障碍，铜分泌进入胆汁减少而在体内堆积。未结合的铜沉积在重要脏器中，可损害细胞膜和多种细胞内成分，如线粒体、过氧化酶体、微管和DNA等，并影响多种酶的功能，导致脏器的受损。

本病的发病年龄3～60岁，以10～40岁发病多见，无性别差异，本病多有遗传倾向，50%的患者有家族史。一般认为，青春期前以肝病表现为主，青春期后以神经系统表现常见。临床以神经、肝脏、血液、肾脏和骨关节受损为主。神经系统则以震颤和肌张力增加最多见，震颤为早期症状之一，往往开始自腕部，平伸二臂时，腕部有拍击样动作，后延至上肢其他部位及下肢和躯干，一般以手足等远端部位较显着，静止时动作减少，但不终止，随意运动时加重，全身肌张力高，以上肢屈肌及下肢伸肌最显着，故行走困难，动作笨拙，面部表情呆滞，唾液外流，言语缓慢，声音低沉。肝脏损害表现为肝硬化、肝脏损害，部分有脾大、黄疸、水肿、腹水、食道静脉曲张及肝脾损害等。血液系统则表现为急性血管内溶血。肾脏损害可有血尿、白细胞尿和蛋白尿等，一般肾小管损害较肾小球损害更常见而且更严重。肾小管功能损害以近端为主，远端也可受累。常见者包括氨基酸尿、肾小管性蛋白尿、尿酸尿、高钙尿、高磷尿、糖尿及尿酸化障碍。可有尿比重降低。肾小球和肾小管功能异常的表现均可有波动，有的可呈一过性。骨关节损害随年龄的增加而增加，有报道成人患者约50%有关节受累。常见的改变包括骨质疏松、骨软化、关节腔变窄、大关节周围骨赘等。少数患者可有自发性骨折。临床表现为关节疼痛、僵直、活动范围缩小，可有积液、关节不稳和畸形。机制可能是与铜沉积在软骨和滑膜引起胶原和蛋白聚糖降解有关。部分患者与肾小管酸中毒、慢性肝病、继发性甲状旁腺功能亢进等有关。本例患者主要表现为广泛的骨质疏松、骨软化和骨质增生，并有一过性关节积液，其原因除铜沉积于关节和骨外，不能排除疾病早期有肾小管酸中毒，它既可累及肾小管远端，也可累及肾小管近端。

角膜色素环（K-F环）（图1）具有极大的诊断价值，但要排除可引起假阳性的胆汁淤积性肝硬化和胡萝卜素沉着症。目前，对该疾病的诊断主要依赖于患者的临床表现和实验室检查，没有哪一项检查单独作为确诊的依据，因此有人提出，若符合以下三项中的任何一项，并有血清铜蓝蛋白降低和排除外源性铜中毒者可以确诊该病：（1）K-F环阳性，（2）24小时尿铜大于100ug，除外铜污染和检验误差、肾病综合征和大量氨基酸尿等；（3）肝铜浓度在250ug/g干重以上。如血清铜蓝蛋白正常，需要排除胆汁淤积性肝病，可能需要结合肝组织病理结果。

临床上，对出现以下表现时应考虑到本病的诊断：（1）儿童出现的慢性肝病，肝炎病毒检测为阴性。（2）Coomb's试验阴性的急性血管内溶血；（3）以锥体外系为主的神经症状，如肢体震颤和全身肌张力增加，而肌力和感觉神经无受累。（4）肾小管功能不全；（5）血尿、白细胞尿和蛋白尿原因不明，（6）原因不明的骨质疏松、骨软化等。

治疗上， 至少在前6个月避免高铜饮食如动物肝脏、贝壳类动物、坚果、巧克力、豆类和蘑菇等，尽量饮用净化水。进高蛋白、高碳水化合物和低脂饮食，补充维生素A、B、D、铁剂、含铁蔬菜和钙等。有肢体震颤者可应用左旋多巴，肌强直可应用安坦，可应用胞二磷酸胆碱和脑活素保护肝脏和大脑。 另外，还应根据不同的临床表现选择不同的药物治疗，如以神经和/或精神症状表现为主者，锌制剂是首选药物，常用的锌盐包括葡萄糖酸锌（每片35mg含元素锌5mg）、硫酸锌。膜炎

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