Gleason分级是目前应用最广泛的组织学评价前列腺腺癌的分级系统，是决定前列腺癌患者治疗和预后最强有力的病理因素。近十年来，最初的Gleason分级系统经历了2次修订，其中最重要的一次修订是国际泌尿病理协会(ISUP)提出的Gleason分级共识决定(以下简称"ISUP Gleason分级系统")[]。该修订的分级系统一经提出之后便在临床上得以迅速而广泛的接受和应用。尽管如此，ISUP Gleason分级系统中仍有一些悬而未决的问题当时并未能达成共识。因此，在ISUP Gleason分级系统的基础之上，的ISUP专家共识会议对前列腺癌Gleason分级系统进行了进一步的修订(以下简称"ISUP Gleason分级系统")[,]。分级系统不仅更为详细和明确的界定了前列腺癌Gleason各级别的形态学标准，同时还提出了一套以预后区别为基础的新的分组，称为前列腺癌分级分组(grading groups)系统[,]。我们将简要介绍ISUP Gleason分级系统及分级分组系统的特点和应用。
一、ISUP 前列腺癌组织学亚型的Gleason分级共识意见1．筛状结构浸润性前列腺腺癌的Gleason分级：
ISUP Gleason分级系统对筛状腺癌的分级包括3级和4级，其中对Gleason 3级的筛状腺癌提出了严格的形态学标准，如小的筛状腺体、轮廓平滑而规则。但新近的研究表明，在前列腺癌根治切除标本中，无论腺体的大小和轮廓，筛状结构腺癌的存在与前列腺外扩散、切缘阳性、PSA生物化学复发以及疾病相关的病死率有关。因此，在ISUP Gleason分级系统中，所有的浸润性筛状腺癌均分为Gleason 4级。
2．具有肾小球样结构前列腺腺癌的Gleason分级：
在ISUP Gleason分级系统中，具有肾小球样结构前列腺腺癌的分级并没有达成共识，部分学者认为将其分为Gleason 4级，而另一部分学者则认为不应对其分级，主要是局灶的、小的肾小球样结构腺癌的临床意义还不明确。新近的研究表明在活检组织中将近84%的肾小球样结构的腺癌与Gleason 4或5级的腺癌共存。因此，在ISUP Gleason分级系统中，所有的肾小球样前列腺腺癌均分为Gleason 4级。
3．具有黏液腺癌特征前列腺腺癌的Gleason分级：
在ISUP Gleason分级系统中，黏液腺癌的Gleason分级没有达成共识，部分学者认为所有的黏液腺癌均应分为Gleason 4级，另一部分则认为应该根据黏液湖中的腺体结构来进行分级。新近的研究表明存在黏液分泌并不明显影响前列腺癌的预后。因此，在ISUP Gleason分级系统中，前列腺黏液腺癌的Gleason分级应忽略细胞外黏液的存在而根据腺体的结构来进行分级，一般分为Gleason 3或4级。
4．前列腺导管内癌(IDC－P)的分级：
IDC－P是新近认识的一种侵袭性的前列腺癌亚型[]。大多数IDC－P与高级别(通常是Gleason评分≥7分)、高肿瘤容积以及高分期的前列腺癌相关。但新近的研究证据表明，在根治切除标本中将近10%的IDC－P可孤立存在，将近20%的IDC－P有时仅伴有Gleason评分3＋3＝6分的腺癌，在这些情况下IDC－P对预后的影响还不明确。因此，ISUP Gleason分级系统不推荐对IDC－P进行Gleason分级，只在报告中单独列出并在备注中指出其常常伴发于高级别的前列腺癌。
二、ISUP 前列腺癌Gleason分级的形态学标准和变化1．Gleason 1和2级：
最初的Gleason分级系统界定的Gleason 1或2级的前列腺腺癌在目前看来大多数可能是腺病/不典型腺瘤样增生或者部分性萎缩。ISUP Gleason分级系统认为活检标本中诊断的Gleason评分4分的腺癌应非常罕见；而ISUP Gleason分级系统则认为应避免在活检标本中诊断Gleason评分为2～4分的腺癌，原因如下：(1)诊断可重复性差；(2)与根治切除标本Gleason评分的对应差，几乎所有活检诊断的Gleason评分为2～4分的腺癌在随后的根治切除标本中的Gleason评分均升高。事实是，随着分级标准的不断演进和修订，Gleason总评分为2～4分的腺癌在根治切除标本中也几乎不诊断，即使Gleason总评分5分的腺癌也只占0.3%。
2．Gleason 3级：
在ISUP Gleason分级系统中，Gleason 3级的前列腺腺癌组织学上表现为单个的癌性腺体；腺体轮廓可允许出现分支状腺体，但无腺体的融合；腺腔轮廓完整，可允许出现不规则腺腔。在明确的Gleason 3级腺癌的背景中出现局灶的腺体结构不清或融合，可能是邻近腺体的斜向或断头切面造成，此时应避免过诊断为存在Gleason 4级的腺癌。当肿瘤的组织学构型介于Gleason 3和4级之间，或者组织挤压/物理损伤明显造成分级困难时，ISUP Gleason分级系统推荐使用较低的分级即3级。
3．Gleason 4级：
Gleason 4级前列腺腺癌的组织学构型包括：筛状腺体、具有肾小球样结构的腺体、腺腔融合的腺体以及腺腔结构形成不完整的腺体。所谓的"超肾瘤样(hypernephromatoid)"的Gleason 4级组织学构型不再推荐使用。如前所述，在Gleason 3级的背景中出现局灶的腺体结构不清或融合，可能被过诊断为Gleason 4级。因此，为了避免误诊，诊断Gleason 4级的腺癌需要在10倍物镜下可见。
4．Gleason 5级：
Gleason 5级前列腺腺癌的组织学构型包括：实性细胞巢(小巢、中等大小、大巢)、实性成片生长，单个或条索状细胞以及筛状腺体伴有明确的肿瘤性坏死。Gleason 5级的腺癌在穿刺活检标本中常常被低诊断或诊断不足。ISUP Gleason分级系统认为小的实性细胞柱，以及中到大的实性细胞巢伴有散在的菊形团样腔隙的构型也应分级为Gleason 5级。在Gleason 3或4级的背景中出现局灶的由5个或5个以下细胞构成的小的实性细胞巢或条索，不应过诊断为Gleason 5级；目前对于罕见的Gleason 3级的腺腔内存在局灶的坏死碎屑是否分级为Gleason 5级并没有达成共识。
三、ISUP 前列腺癌预后分组
Gleason分级系统经过多次修订，虽然应用广泛，但是也有一定的不足之处：(1)如前所述，随着分级标准的不断演进和修订以及免疫组织化学的广泛应用，Gleason评分2～5分的前列腺腺癌现在几乎很少诊断，目前实践过程中前列腺癌起评分基本上是Gleason 6分，但是根据Gleason分级系统，其评分范围为2至10分，容易给患者造成Gleason评分6分的肿瘤处于中度恶性的印象，从而认为需要进行积极的治疗，而事实是Gleason 6分的前列腺腺癌预后相当好；(2)目前临床使用的几套分组系统不能准确地反映肿瘤的生物学行为：目前应用最广泛的是美国国立综合癌症研究网(NCCN)提出的分组系统。该系统将前列腺癌分为低危、中危、高危3个不同的组别，分别对应的Gleason评分为2～6分(低危)、7分(中危)、8～10分(高危)。几乎所有的分组系统都将Gleason 3＋4＝7和Gleason 4＋3＝7的前列腺腺癌列为同一个预后组别，将Gleason 8～10分的前列腺腺癌笼统的归入高危或高级别组。目前大量的研究证据对这些分组系统提出了质疑。研究表明，同为Gleason 7分的腺癌，但Gleason 4＋3＝7分相比于Gleason 3＋4＝7分预后明显更差；同为高危组，但Gleason 9和10分的腺癌相比于Gleason 8分的腺癌预后明显更差。
因此，ISUP 共识会议提出了一套以预后区别为基础的新的分组系统，称为前列腺癌分级分组系统，根据Gleason总评分和疾病危险度的不同将前列腺癌分为5个不同的组别()。ISUP 预后分组系统主要是基于一项包括5个大的综合性医学机构，20 845个根治切除的前列腺标本，平均随访3年在内的大型研究，以无PSA生物学进展为基准，将前列腺癌分成5个具有明显区别的组别[]。
表1
ISUP 前列腺癌分级分组系统及其形态学标准
表1
ISUP 前列腺癌分级分组系统及其形态学标准
分级分组组织学构型
1组(Gleason评分：≤6)完全为单个的，相互分离的，腺腔结构完整的腺体构成
2组(Gleason评分：3＋4＝7)以腺腔结构完整的腺体为主，伴有少部分融合的/筛状/腺腔结构不完整的腺体
3组(Gleason评分：4＋3＝7)以融合的/筛状/腺腔结构不完整的腺体为主，伴有少部分腺腔结构完整的腺体a
4组(Gleason评分：8，包括Gleason 4＋4，Gleason 3＋5以及Gleason 5＋3)完全由融合的/筛状/腺腔结构不完整的腺体构成；或者以腺腔结构完整的腺体构成为主伴有少部分无腺体结构的成分b；或者以无腺体结构的成分构成为主伴有少部分腺腔结构完整的腺体b
5组[Gleason评分：9和10(包括Gleason 4＋5，Gleason 5＋4以及Gleason 5＋5)]无腺体结构形成/坏死伴或不伴融合的/筛状/腺腔结构不完整的腺体a
注：a：在根治切除或穿刺活检标本中，若95%以上为融合的/筛状/腺腔结构不完整的腺体或无腺体结构形成的成分，少于5%的为腺腔结构完整的腺体成分，后者不计算在分级系统之内；b：融合的/筛状/腺腔结构不完整的腺体可为第三比例的构成部分
四、前列腺癌分级分组在穿刺活检和根治切除标本实践诊断中的应用
为了简化从Gleason分级系统到新的预后分组系统之间应用的过渡，ISUP 推荐目前在病理报告中同时将两者列出。比如Gleason评分为3＋4＝7的腺癌可以写成"前列腺腺癌，Gleason评分3＋4＝7(分级分组2/5组)"。无论在穿刺活检还是根治切除标本中，当肿瘤由两种不同组织学类型构成或仅由一种组织学类型构成时，此时的Gleason评分一般没有问题，按照新的标准可与分级分组的评估对应起来。但当肿瘤内存在第三比例的成分时，则可能存在不一致性。
在穿刺标本中，如果含有3种级别的腺癌，Gleason评分原则上是将最主要组织学类型和最高级别成分的分级相加，忽略第三比例的成分。例如Gleason 3＋4＝7伴有少量Gleason 5诊断为Gleason 3＋5＝8(分级分组4/5组)，Gleason 4＋3＝7伴有少量Gleason 5诊断为Gleason 4＋5＝9(分级分组5/5组)。如果只有2种级别，无论次多的级别的比例多少均是采用最多的级别＋次多的级别作为最后的Gleason评分，目前建议Gleason评分7的肿瘤中(3＋4＝7, 4＋3＝7)列举出Gleason 4级的肿瘤的所占比例(活检和根治标本均如此)。
在根治标本中，如果含有3种级别的腺癌，通常为Gleason 3级、4级和5级均存在。这种情况下的Gleason评分要看数量最少(第三比例)的腺癌的Gleason级别而定。如果第三比例的腺癌是较低级别的成分(通常是Gleason 3级，少数情况下为Gleason 4级)，第三比例的腺癌无论其比例多少，都不计算在总评分之列；例如，50%为Gleason 5，30%为Gleason 4，20%为Gleason 3，诊断为Gleason评分5＋4＝9(分级分组5/5组)。如果数量最少的腺癌是最高的Gleason 5级的腺癌，要看其具体比例多少：(1)如果Gleason 5级的腺癌比例少于5%，则把最多的级别＋次多的级别相加作为Gleason评分，5级作为第三比例成分；比如Gleason 3＋4＝7伴有少于5%的Gleason 5诊断为Gleason评分3＋4＝7伴有少于5%(分级分组2/5组伴少于5%的高级别类型)；Gleason 3＋4＝7伴有少量5的腺癌其预后介于Gleason 3＋4＝7和Gleason 4＋3＝7的腺癌之间。ISUP 规定在根治切除标本中Gleason分级为5的腺癌如果作为第三比例的癌存在的话，其占据的比例必须<5%。(2)如果数量最少的Gleason 5的腺癌成分超过5%了，直接上升为次要组织学类型，比如Gleason评分3＋4＝7伴有超过5%的Gleason 5的腺癌应直接诊断为Gleason 3＋5＝8(分级分组4/5组)。Gleason评分4＋3＝7伴有超过5%的Gleason 5的腺癌应直接诊断为Gleason 4＋5＝9(分级分组5/5组)。
最后，在根治标本中仅有两种组织学类型，而较高级别的成分比例少于5%时，不再推荐使用第三比例的诊断方式，而是直接采用最多的级别＋次多的级别作为最终的Gleason评分。如98%的Gleason 3级，2%的Gleason 4级，以前的诊断为"Gleason评分3＋3＝6伴有少量第三比例的Gleason 4级"，这一诊断不再使用，目前应诊断为"Gleason评分3＋4＝7，Gleason 4级的比例少于5%(分级分组2/5组)"；同样的，"Gleason 4＋4＝8伴有少量第三比例的Gleason 5"也不再推荐诊断，应直接诊断为"Gleason评分4＋5＝9，Gleason 5的比例少于5%(分级分组5/5组)"[]。
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