诺华CAR-T疗法即将迎来FDA最后检阅 评审过程会面临哪些挑战？丨医麦精品汇

今天是7月7日

农历六月十四

医麦客：肿瘤治疗方式的大时代即将来临

7月7日/医麦客 eMedClub/--7月12日，FDA专家将就诺华CAR-T疗法（CTL019）是否上市做出讨论，这次讨论是对诺华提交的CTL019的生物制品许可证申请（Biologics License Application ，BLA）进行评估，评估CTL019治疗复发和难治的小儿B细胞急性淋巴细胞白血病的数据。CTL019一旦通过评估，则将会成为全球首个获批的CAR-T疗法，7月12日 将是CTL019接受首长最后检阅的关键一天。

诺华作为瑞士制药巨头，CAR-T（CTL019）在难治性白血病患者中获得了前所未有的缓解率。然而到目前为止，能否被批准并没有得到确定。比如说毒性和不可靠的细胞制备是两个比较大的问题。虽然专家小组的通报文件尚未公布，但是在这个专题小组成员审议CTL019的命运时，这些问题可能需要确定。

今天我们盘点了CAR-T（CTL019）疗法上市前

有可能被FDA评审小组提出挑战的问题

复发怎么办？

针对CTL019在急性淋巴细胞白血病（ALL）中的批准，诺华将依靠此前进行的患者功效和安全性的临床试验(ELIANA试验)。在这里，单剂量CAR-T细胞对于输注成功的受试者有83％的完全缓解率。 这是一个惊人的发现，因为56％的干细胞移植失败。

然而主要终点包括六个月的缓解，CAR-T已知具有高的复发率。诺华公司上个月透露，六个月后Eliana应答者的无复发率为75％，意味着六个月的CR率接近60％。

由于新型诊疗方式的出现，近年来ALL的生存率急剧上升，但CTL019的重点是复发/难治性的那部分患者，专家小组成员无疑将重点关注CAR-T治疗与其他方式治疗的患者疗效优势。

关键的ELIANA试验患者是否被排除在外？

诺华公司一直使用成功注入细胞的数量作为其缓解率计算的分母。但是，真正的意向治疗患者数量更高，因为它包括已被证明不可能注入CAR-T细胞的注册患者。如果把输注前停用的16个Eliana受试者也包含在内的话，6个月的缓解率将降至约50％。

没有化疗和移植的功效是否下降？

主要是由于复杂细胞制备工艺周期长，Eliana医生在等待CAR-T细胞的时候，采用联合化疗来维持患者的身体状态。这引入了一个可能的混杂因素：后续的反应是主要是化学疗法的效果还是更多归功于CAR-T治疗？

此外，鉴于复发的问题，有应答的患者经常继续接受干细胞移植。 FDA同样希望深入了解患者可以预期由CAR-T细胞特异性地衍生成无病状态的实际益处。

CAR-T毒性如何可控？

CAR-T治疗的副作用有很多证据，最常见的包括细胞因子释放综合征和神经毒性。由于护士已经获得CAR-T的专业知识，FDA将需要保证这些毒性是可控的。

预期小组成员还将深入研究CTL019的所有试验中确定的3级和4级效果以及与治疗有关的死亡人数。

细胞制备是否可靠？

不能生产CAR-T细胞，往往是因为患者没有足够数量的活性T细胞，这是目前细胞制备遇到的客观问题。虽然专家小组成员对诺华公司声称商业过程消除了许多困难感到满意。然而不可否认的是，CAR-T制造仍然是一个不精确的科学问题。初始细胞亚群是随机的，细胞扩增受到很大的冲击。

在去年的ASH会议上一个演讲涉及宾夕法尼亚大学对CTL019研究的复发回顾性分析，该研究分析了CAR-T构建体与所使用的每一个细胞的整合。这个发现在两名患者中，CAR意外地插入到B细胞中，其在失去CD19抗原后生长出CTL019抗性克隆。

单一错误转导的细胞可能导致复发的事实应该仔细检查，这可能很奇怪，没有以这种方式的其他CD19阴性复发可能是类似制造错误的结果。

细胞制备与实际商业流程有多接近？

鉴于细胞制备方面的问题，专家小组成员是否有信心认为Eliana所使用的制造工艺接近或等于商业化应用的环境。大多数人都瞄准全自动化，缩短生产时间，但还没有稳定。

在Eliana试验中CAR-T细胞在Morris Plains和德国两个地方生产。在北美，欧洲和亚太地区，细胞将通过各种运输方式运送到25家医院。

其他CAR-T研究是否有参考意义？

评估小组成员将获得更广泛的数据，而不仅仅是对CTL019的研究。比较重要的例如导致Juno JCAR015终止的脑水肿数据。FDA期望检查CTL019副作用记录，以确保没有一个可能涉及这种严重的毒性。当然FDA早前已经谈到设立CAR-T安全数据库。

其他考虑

还应该指出另外两个对于CAR-T治疗未来至关重要的问题：每名患者每年可获得的治疗价值高达预期的60万美元是否可行，以及是否联合骨髓移植，而不是提供细胞治疗本身就足够了。

这两个问题当然是紧密相连的。但是，无论治疗的商业潜力如何，FDA只有决定风险收益方程的义务，对于定价其实不在FDA受理范围之内。

现在还没有对外宣布这个评估小组的成员都有谁 ，也很难猜测小组成员将会参与到这些问题上的深度。召集一个完全没有冲突的小组的难度是需要一些更高综合能力要求的儿科医生。

可以这样说，就在第一个CTL019患者生存期延长五年之后，CAR-T从学术上的好奇心变成了最有希望的肿瘤治疗方法之一，该方法正处于一个大时代的边缘。

参考出处：

/article/4086054-7-questions-ctl019-adcom-consider-2?page=3#

/news/technology/novartis-is-going-before-the-fda-but-kite-could-benefit-more/

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