中国现代神经疾病杂志-08-25 来源：医脉通
病历摘要
患者男性，46岁。主因发作性左上肢麻木、无力6个月，发作性头痛2月余，于8月16日入院。
患者6个月前(2月)无明显诱因出现发作性左上肢麻木、无力，每次发作持续数分钟，共发作10次，未予处理。2个月前(5月27日)出现右眼黑影伴右侧头部闷痛，约4 h后出现左上肢麻木、无力，持续12 h后自行缓解，尺侧两手指轻度麻木。病程中无复视，无视力、视野改变。
至当地医院就诊(6月)，体格检查神志清楚，语言流利，神经系统检查未见阳性体征。头部MRI检查显示，右侧额顶叶交界区、中央前回，左侧颞叶、半卵圆中心和脑桥异常信号，增强后病灶呈多发斑片状或结节样强化(图1)。全身PET显像提示颅内多发混杂密度影，伴部分病变局灶性“F-FDG代谢升高，不排除恶性病变；右肺中叶少许条索状影，前纵隔密度略升高，余未见明显异常。
实验室检查血清肿瘤标志物阴性，未予治疗。此后(6月13日)再次出现右眼黑影伴右眼眶疼痛，持续数分钟后自行缓解。约1个月后(7月15日)至我院神经外科于神经导航下行颅内病变组织活检术。术后病理报告：(右侧顶叶)大量组织细胞，血管周围淋巴细胞呈“套袖”样；可见增生的神经胶质细胞和Rosenthal纤维，考虑为脱髓鞘病变慢性期伴胶质疤痕形成(图2a，2b)。免疫组织化学染色Ki-67抗原标记指数约为1％，病变组织S-100蛋白(S-100)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和CD68表达阳性(图2c，2d)，散在表达上皮膜抗原(EMA)、CD20和CD3，血管壁表达CD34，神经微丝蛋白(NF)、神经元核抗原(NeuN)和平滑肌肌动蛋白(SMA)表达阴性；特殊染色甲苯胺蓝呈散在阳性，高碘酸-雪夫(PAS)染色阴性。
首都医科大学宣武医院(7月29日)会诊：建议排除组织细胞增生性病变。活检术后予丙戊酸钠缓释剂[德巴金，0.50 g(2次/d)]和卡马西平[得理多，200rag(2次/d)]预防癫痫。1周前出现左手震颤，为进一步明确诊断与治疗收入我院神经科。患者病程中有发作性头晕、行走不稳，持续数秒缓解，共发作数次，无发热。饮食、精神尚可，睡眠增多，大便正常，尿量2000ml/d，体重无明显改变。
既往史 患者前(2002年)曾经出现多尿、多饮，血清泌乳素升高(>正常参考值3倍)情况。外院MRI显示，垂体柄增粗伴垂体后缘高信号消失，不排除朗格汉斯细胞组织细胞增生症，临床诊断尿崩症。规律肌肉注射长效尿崩停(24 U，1次/5～6 d)，尿量约2000 ml/d。行肛周脓肿手术。否认结核病、乙型肝炎等传染病病史或接触史。
个人史 生于河北，长期在大庆油田从事研究工作。否认疫区、明确毒物接触史；否认吸烟嗜好，偶饮酒。
家族史 其父患高血压，其母患高血压、乳腺癌。否认家族中类似疾病病史。
入院后体格检查 发育正常，体形中等。全身浅表淋巴结未触及，心、肺、腹部检查未见明显异常。神志清楚、语言流利，高级智能粗测无明显异常。左侧面部针刺觉可疑异常，其余脑神经检查未见异常。四肢肌力、肌张力基本正常，四肢腱反射对称适中。左侧Chaddock征可疑阳性，双侧掌颌反射阳性，左手轻微震颤；双侧指鼻试验稳准，左侧快复轮替动作略笨拙，双侧跟一膝一胫试验基本正常。深、浅感觉未见异常。脑膜刺激征阴性。
诊断与治疗
经过实验室检查血尿便常规、肝肾功能试验、红细胞沉降率、糖化血红蛋白、叶酸、维生素B12,；甲状腺功能试验、甲状腺抗体、抗核抗体(ANA)3项、抗可提取性核抗原(ENA)抗体(4项+7项)、水通道蛋白4(AQP4)、视神经脊髓炎(NMO)抗体；血清肺吸虫、肝吸虫、血吸虫、肝包虫，脑囊虫、曼氏裂头蚴，广州管圆线虫IgG抗体，弓形虫IgG、IgM11.10 U/L)、促卵泡激素47.70 U/L(0～20.30 U/L)、催乳素835.28 mIU/L(44.52～248.04 mIU/L)、睾酮3.84 nmol/L(12.42—42.23 nmol/L)。
腰椎穿刺脑脊液检查常规、化合物、细胞学、寡克隆区带(OB)，以及细菌涂片、药敏试验、真菌涂片、墨汁染色、抗酸染色、抗Lynle病IgG抗体(免疫印迹法)、隐球菌抗原、TORCH(10项)、免疫荧光病理5项(抗Hu-Yo-Ri抗体)、梅毒特异性抗体、快速血浆反应素试验(RPR)均未见异常。骨髓细胞形态学及组织活检基本正常。头部MRI提示，右侧颅板活检术后改变，右侧顶叶活检术区水肿较前明显减轻；增强扫描双侧额顶颞枕叶多发斑点状和结节样强化(图3)。
脑电图提示中度异常脑电活动。甲状腺超声显示，甲状腺右叶下极实性结节伴可疑微小钙化，颈部未见异常肿大淋巴结。淋巴结超声提示，双侧腹股沟淋巴结可见，左侧较大者1.10 cm×0.30 cm、右侧较大者2.50 cmx0.30 cm，皮髓质分界清楚；双侧腋下淋巴结可见，左侧较大者1.70 cm X 0.50 cm、右侧较大者1.80 cm×0.70 cm。肝、胆、胰、脾超声提示轻度脂肪肝。肾、输尿管、膀胱、前列腺超声未见异常。胸、腹、盆腔CT扫描提示，右肺中下叶少许条索状影，左下肺胸膜局限性增厚，肝右叶低密度影。脑组织活检标本组织形态学观察，颅内占位性病变可见大量组织细胞，血管周围淋巴细胞呈“套袖”样改变，局部可见吞噬淋巴细胞现象，亦可见增生的神经胶质细胞和Rosenthal纤维；免疫组织化学染色，病变组织CDla表达阴性(图4)，CDl63、S-100蛋白表达阳性，散在表达MAC387。
该例患者组织形态学欠典型，经我院专家讨论考虑中枢神经系统组织细胞增生症，其免疫表型可能与Rosai-Dorfman病相符。结合患者临床表现、头部MRI和病理结果，临床诊断为中枢神经系统组织细胞增生症；Rosai-Doffman病可能；尿崩症。继续应用丙戊酸钠缓释剂和卡马西平预防癫痫，根据内分泌科会诊意见停用长效尿崩停，同时服用醋酸去氨加压素片(弥凝)0.05 mg(3次，d)，按血液科会诊意见加服地塞米松4 mg(2次，d)，7 d后调整为泼尼松40mg(1次/d)口服，同时辅助补钾、补钙、抑制胃酸、保护胃黏膜等治疗。该例患者出院后B-raf基因V600E突变检测回报阳性。
临床讨论
神经科主治医师 患者所表现的发作性左上肢无力，提示右侧中央前回受累。右眼黑影，不排除血管机制如眼底动脉、颈内动脉病变；亦可考虑枕叶邻近病灶，但MRI未发现左侧枕叶病灶。双侧掌颌反射阳性，定位于双侧皮质脑干束；头痛无特异性；尿崩、激素水平异常，定位于垂体。结合影像学结果，考虑为颅内多发病灶。
该例患者临床表现为右侧眼眶、头部疼痛，右眼黑影，呈发作性，伴左上肢不灵活感，影像学提示颅内多发占位性病变，定性诊断首先考虑：
(1)增生性疾病。如组织细胞增生症、肿瘤、胶质瘤。组织细胞增生症主要位于颅底，应注意与结节病、颅内感染、肿瘤相鉴别；淋巴瘤无特异性，可见于脑膜、皮质、白质，与胶质瘤相比，其水肿不突出；胶质瘤占位效应明显，而邻近皮质多灶性病变少见，弥漫性胶质瘤可表现为多灶性病变，而且因肿瘤呈弥漫性生长，占位效应可不明显，但脑组织活检未明确提示肿瘤。
(2)炎症。感染性炎症包括细菌、病毒、结核分枝杆菌、真菌等微生物导致的中枢神经系统感染，呈占位效应，常伴发热等全身症状。梅毒、结核病可累及血管，以血管炎多见，以发作性症状为主，如短暂性脑缺血发作、癫痫，血管机制更易解释。非感染性炎症包括中枢神经系统血管炎、结缔组织继发性血管炎、脱髓鞘病变，此类炎症较少见结节样强化，多呈点状或线状，沿脑沟、脑回分布，其中血管炎患者临床进展、病灶部位可用血管机制解释；结缔组织继发性血管炎无全身免疫反应，常规筛查即可排除诊断；脱髓鞘病变中急性播散性脑脊髓炎(ADEM)可有类似病灶，但呈急性进展病程，故不支持诊断；多发性硬化病程不相符，病灶多位于脑室周围，垂直于脑室；视神经脊髓炎以发作性右眼黑影为主，该例患者并非视神经脊髓炎的典型表现，亦无脊髓体征。
(3)静脉系统疾病。病灶位于双侧大脑半球，脑干、半卵圆中心亦可见病灶，故不支持诊断。影像学检查不支持静脉窦病变，病灶分散，亦不支持浅表静脉病变。
神经科教授 结合该例患者病史、临床症状与体征、影像学和病理表现，以及免疫组织化学染色结果，临床考虑中枢神经系统组织细胞增生症和Rosai-Dorfman病可能。患者有尿崩症病史，垂体MRI提示垂体柄增粗，无明显强化，故尿崩症、Rosai-Dorfman病可以用一元论解释。
其治疗原则为：(1)鉴于患者病灶呈多发性，幕上、幕下均受累，若采取全脑放射治疗(WBRT)对患者伤害较大且此方面临床经验尚少。(2)可采取短时间激素试验性治疗，若病情加重则应及时停用。(3)亦可观察。
神经科主治医师 该例患者临床症状轻微，影像学表现严重，常规辅助检查无特异性，病理诊断中枢神经系统组织细胞增生症，Rosai-Dorfman病可能。Rosai-Dorfman病又称窦组织细胞增生症伴巨大淋巴结病，多发生于淋巴结内，亦可同时累及淋巴结及结外组织，甚至可单独发生于淋巴结外而不伴淋巴结肿大。典型表现是与硬脑(脊)膜相连的单灶或多灶性病变，主要发生于鞍区、矢状窦旁区、岩斜坡区、海绵窦或颅后窝等，少数病灶可位于脊髓或脑实质内；临床表现为头痛、癫痫、脑神经麻痹、轻度偏瘫、言语障碍等症状，以及垂体功能障碍等影像学表现，缺乏特异性，CT显示病灶呈等或低密度影，伴周围组织水肿；T1WI呈等或略低信号、T2WI为等或略高信号；增强后病灶呈均一或环状强化，由于病灶多与脑(脊)膜和室管膜相连，易误诊为脑膜瘤或室管膜瘤，病变组织由大量淋巴细胞、浆细胞和组织细胞构成，并呈“明暗”相间的组织学特征，组织细胞S-100蛋白和CD68表达阳性，部分组织细胞内可见吞噬淋巴细胞现象。对于病灶孤立者，可行外科手术切除，术后辅助放射治疗、药物化疗或激素治疗；化疗药物采用激素、环磷酰胺(CTX)、长春新碱。该例患者为颅内多发病灶，外科手术和放射治疗风险较高，予激素治疗2个月症状无明显变化，还应长期随访疗效，并通过MRI监测病情进展，同时观察体内激素水平变化。
讨论
Rosai-Dorfman病(RDD)又称窦组织细胞增生症伴巨大淋巴结病(SHML)，1969年由Rosai和Dorfman确定为一种独立疾病，属非朗格汉斯细胞组织细胞增生症范畴。其病因和发病机制尚不明确，可能与自身免疫异常和感染有关。该病常伴自身免疫性疾病，如甲状腺功能减退、自身免疫性溶血性贫血等。有研究显示，Rosai-Dorfman病患者存在IgG4沉积。有学者发现，Rosai-Dorfman病患者单核巨噬细胞功能异常，如单核巨噬细胞特异性抗原标志物C68PG—M1、CDl63、巨噬细胞集落刺激因子异常，故认为单核巨噬细胞功能异常可能与发病有关。有学者在Rosai-Dorfman病患者的肾组织标本中发现人类单纯疱疹病毒6型(HHV-6)晚期抗原阳性；流行病学研究提示，该病可能与HHV-6和EB病毒感染有关。
Rosai-Dorfman病常见于30～40岁成年人，男女之比约为1：1.7l，大多发生于淋巴结内，淋巴结外约占43％，可同时累及淋巴结及结外组织，亦有单独发生于淋巴结外而不伴淋巴结肿大者；可见于皮肤、眼、鼻咽部、呼吸道、胃肠道、骨骼和腺体组织，亦可见于中枢神经系统。但仅中枢神经系统受累而无全身淋巴结病的病例极为罕见，低于5％。其临床表现取决于受累器官，在中枢神经系统，病变可累及脊髓和颅底的硬膜外和硬膜下组织，病灶主要位于大脑凸面矢状位、鞍上、海绵窦和岩骨斜坡，幕上病变明显多于幕下病变，大部分病变都有脑膜附着并侵犯脑膜，颅骨和脑实质受累少见。发生于中枢神经系统患者的临床症状与病变位置有关，以头痛、癫痫发作及神经功能障碍等为首发症状，其中头痛最为常见；鞍区受累者可表现为口干、多饮、多尿和闭经等一系列内分泌症状及视力下降，累及脑实质者则表现为癫痫发作、头痛等症状。
Rosai-Dorfman病以淋巴窦广泛扩张为病理特征，窦内充满增生的组织细胞和淋巴细胞吞噬现象，增生的组织细胞与富于成熟淋巴细胞和浆细胞形成“明暗”相间的组织学特征，偶见嗜酸性粒细胞。其中最具特征性的表现，是低倍镜下病变区域呈淡染区与深染区相间的不规则片状分布；高倍镜下可见胞质丰富的组织细胞，并可见圆形或椭圆形泡状胞核，同时吞噬数量不等的淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞，称为“伸入现象”。个别细胞吞噬炎性细胞较多时可掩盖自身胞核而呈“豆袋”样。由于窦细胞起源特征，免疫组织化学S-100蛋白和CD68表达阳性，CDla表达阴性，可与朗格汉斯细胞组织细胞增生症相鉴别。
中枢神经系统Rosai-Dorfman病影像学表现缺乏特异性，呈现不规则形状。CT呈现分叶状和不规则的中至高密度影，伴周围组织水肿，病灶均匀强化，可浸润骨组织，无钙化。MRI检查，T1WI呈等或稍低信号、T2WI呈等或稍高信号，伴周围组织水肿，增强后呈均一或环状强化；由于病灶与脑膜关系密切，增强扫描也可呈现类似“脑膜尾征”的假象，但强化程度明显高于脑膜瘤，与周围硬脑膜一致，因此易误诊为脑膜瘤等。
中枢神经系统Rosai-Dorfman病的诊断主要依靠组织病理学和免疫组织化学染色(S-100蛋白、CD68表达阳性，CDla表达阴性)，但应注意与以下疾病相鉴别：
(1)脑膜瘤。二者均与脑膜紧密粘连，基于脑膜生长，血供丰富，因此仅凭影像学表现极难区别，唯有病理检查可资鉴别。脑膜瘤组织中缺乏“明暗”相间的特征性组织学改变、Rosai-Dorfman细胞和炎性细胞“伸入现象”，并常有漩涡状和砂砾体样结构，组织细胞上皮膜抗原和波形蛋白表达阳性，S-100蛋白和CD68表达阴性。
(2)朗格汉斯细胞组织细胞增生症。主要发生于婴幼儿和青少年。组织病理学以朗格汉斯细胞增生为特征，可伴嗜酸性粒细胞增多，并可见多核巨细胞，朗格汉斯细胞胞核有明显核沟，呈“咖啡豆”样，无淋巴细胞“伸入现象”，S-100蛋白和CDla均表达阳性。
(3)慢性炎症。慢性肉芽肿性炎症表现为组织细胞、淋巴细胞和浆细胞等慢性炎性细胞混合性增生，低倍镜下可见类似Rosai-Dorfman病“明暗”相间分布的结构；高倍镜下显示增生的组织细胞体积较小，未见“伸入现象”，组织细胞S-100蛋白表达阴性。
(4)淋巴细胞性垂体炎。发生于鞍区的Rosai-Dorfman病，若病灶呈非浸润性生长，仅局限于鞍区内的较小病灶极易误诊为淋巴细胞性垂体炎。二者均可表现为头痛、恶心、呕吐、视力下降，以及垂体功能障碍症状与体征，这也是造成误诊的原因。淋巴细胞性垂体炎患者极少发热、红细胞沉降率增快、白细胞计数增加和异常球蛋白增多。光学显微镜下可见垂体细胞间有大量慢性炎性细胞弥漫性浸润，淋巴细胞和垂体细胞标志物检测阳性。此外，需与垂体瘤、中枢神经系统淋巴瘤或转移瘤，以及垂体Rathke裂囊肿等相鉴别。
Rosai-Dorfinan病目前尚无有效治疗方法，应根据病情严重程度和受累器官不同而采取不同的治疗方案。对于中枢神经系统Rosai-Dorfman病，南于存在颅内压升高和病灶局部压迫症状，其最佳治疗方法为外科手术治疗。据文献报道，未全切除者，术后复发率较高。对于复发或未全切除者，术后应辅助激素治疗和(或)药物化疗。Wang等报告2例术后复发病例，经低剂量放射治疗和激素治疗，神经系统症状得到明显改善，局部病灶明显缩小。目前临床所采取的药物化疗或激素治疗效果尚不十分确定，对于原发病灶而言，仅行姑息性手术治疗为最佳方法，可根据术后随访和病情变化以确定下一步治疗策略。
本文病例仅损害中枢神经系统，临床表现多样，症状与体征、影像学表现缺乏特异性，易发生漏诊或误诊。因此，对于呈急性或亚急性发病，病程呈良性进展，伴或不伴神经系统症状与体征，影像学发现基于脑(脊)膜生长的单发或多发病灶，特别是鞍区病灶，应考虑Rosai-Dorfman病可能。积极行脑组织活检，以期尽早明确诊断、积极治疗，改善预后。
本文病例按Rosai-Dorfman病予激素治疗后，症状与体征无改善。免疫组织化学染色、荧光原位杂交和Western blotting检测同时阳性方可明确诊断Rosai-Doffman病，该例患者仅免疫组织化学染色阳性，尚不能明确诊断，可能CDla表达呈假阴性，且B-raf基因V600E突变检测阳性结果仅支持组织细胞增生症，因此目前尚不能诊断Rosai-Dorfman病，仅可诊断组织细胞增生症，仍需长期随访观察。
作者：中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院神经科 郑博文，杨英麦，刘彩燕，高山，高晶，崔丽英
来源：中国现代神经疾病杂志4月第14卷第4期
关键词：上肢麻木无力头痛
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