在他们第一次被发现一百多年后，阿尔茨海默病（AD）的两个不祥的路标仍然是研究的中心话题 - 两者都是由大脑中蛋白质的粘性累积形成的。淀粉样蛋白β凝固成老年斑，其聚集在神经组织的细胞外空间，而tau蛋白产生缠绕神经元体的缠结形式。
斑块和缠结，被认为是AD的经典标志，一直是激烈争论，持续研究和数十亿美元药物开发的对象。然而，针对这些与人类和动物模型中的认知能力下降一致的病理学的治疗努力已经遇到了令人沮丧的失败。
ASU-Banner神经退行性疾病研究中心的研究员Travis Dunckley和UA药学院亚利桑那药物发现中心的药物化学家D. Phil正在探索一种名为DYR219的小分子药物。有希望的治疗虽然仍处于实验阶段，但在其他治疗方法失败的情况下可能会成功，并且除了阿尔茨海默氏症之外，还可以有效对抗一系列神经退行性疾病。
新药通过抑制被认为对斑块和缠结形成至关重要的早期途径起作用，而不是直接攻击AD的可见标志，即由疾病的无情进展引起的斑块和缠结。
Dunckley说，针对导致牙菌斑和缠结形成的早期事件代表了该领域的重要进展。“如果你能尽早阻止这个过程，你可以延迟下游聚合和病理形成。”
通过预防或延缓AD病理的发展，DYR219或类似的药物可能会阻止阿尔茨海默氏症在其轨道中的进展，然后它会损害大脑无法修复。
新的小分子通过抑制DYRK1起作用，DYRK1是一种特殊的神经活性酶，称为激酶。像Dunckley和Hulme这样的研究人员一直在研究DYRK1，并探讨其不仅在阿尔茨海默病中的重要性，还在于广泛的神经退行性疾病。
这项新研究最近发表在“ 分子神经生物学 ”杂志上。
DYRK1的两面
虽然DYRK1的活性被认为是斑块和缠结形成的关键因素，但它对早期胚胎发育过程中的大脑至关重要，它涉及许多过程，包括与细胞生长和增殖相关的信号通路。 ，以及细胞分化成成熟神经元和形成神经冲动传递所必需的树突棘。
然而，在成熟的大脑中，DYRK1的活动可能变成敌对的，引发与阿尔茨海默氏症，路易体痴呆症和帕金森病相关的病症。DYRK1的功能障碍也是唐氏综合症的核心特征。患有这种疾病的患者在生命早期很容易发生AD，通常在40或50岁时。
DYRK1激酶通过称为磷酸化的过程在大脑中发挥其有害作用。当DYRK1遇到称为APP（淀粉样蛋白前体蛋白）的蛋白质时，它会附着一团氧和磷原子，称为磷酸基团。DYRK1也使tau磷酸化。
这些关键蛋白质的过多磷酸化可能会对大脑造成灾难性后果。APP的过度磷酸化被认为增加了淀粉样斑块的形成，而tau过度磷酸化导致神经原纤维缠结。抑制这些过程可以中断导致斑块和缠结形成的事件序列并阻断或延迟AD的发作。
“我对此感到兴奋的原因，特别是在最近高调的临床试验失败的情况下，这是治疗这种疾病的一种不同的方法，”Dunckley说，并指出之前针对斑块的努力并且直接缠结未能为认知功能提供任何益处。“我们要做的是恢复APP和tau的正常磷酸化，这样你就不会得到那些下游病症。”
在早期的研究中，Dunckley，Hulme及其同事表明，使用小分子药物抑制杂交小鼠中的DYRK1，培养出类似AD的症状，可减轻大脑中淀粉样斑块的负荷，提高认知能力。
这项新研究探讨了早期DYRK1抑制作为预防阿尔茨海默氏症的潜在预防措施，结果令人印象深刻。“我们在淀粉样蛋白和tau病理学的发病过程中表现出强烈而显着的延迟，”Dunckley说。
研究人员推测，抗斑和抗缠结疗法在老鼠身上显示出前景但却一直在人类中失败的一个原因是两种截然不同的大脑疾病进展的本质。在混合小鼠中，斑块和缠结可以在AD引起显着的神经变性和脑中的细胞损失之前快速发展。在这种情况下治疗斑块和缠结可以帮助剩余的健康神经元恢复正常功能。然而，在人AD中，斑块和缠结通常伴有晚期神经元破坏。在疾病的过程中，仅仅针对淀粉样蛋白和tau病理学获得任何益处都为时已晚。
与唐氏综合症的联系
抑制DYRK1也显示出治疗唐氏综合症的希望。DYRK1基因位于唐氏综合症临界区的21号染色体上。DYRK1的过度表达似乎与该疾病的学习缺陷特征密切相关，并且其抑制已经显示出改善小鼠的认知表现。
Dunckley认为，在最终应用阿尔茨海默氏症之前，新研究中描述的DYRK1抑制剂可首先用于治疗唐氏综合症患者的病理学和认知障碍。
患有唐氏综合症的人在21号染色体上携带基因缺陷，可以快速，明确地诊断。事实上，这一患者将继续以高概率发展AD，这使得它们成为涉及DYRK1抑制药物的临床试验的理想受试者。这种方法有望避免目前在测试阿尔茨海默病预防性治疗方面存在的缺陷，这些缺陷需要在预后不确定的患者症状出现前数年甚至数十年进行。
抑制和杀灭
DYRK1抑制剂停止或显着延迟由β淀粉样蛋白和tau 引起的主要AD相关病症的能力为阿尔茨海默氏症的有效治疗提供了新的希望，并且可能成为解决与DYRK1过度磷酸化相关的其他破坏性疾病的关键。
赫尔姆表达了对该领域快速发展的兴奋。“在过去的七年中，由几位UA研究生推动的内部设计工作具有挑战性，最近的Christopher Foley已经成功地发掘出具有令人难以置信的选择性，更稳定且更有效的新药物，”他说。“如果这些药物能够实现其早期的承诺，它们最终可能被用作预防神经退行性疾病的常见预防措施，也许就像目前用于预防心脏病的药物一样。”
对有效AD治疗的迫切需求不可能更加严重。老年痴呆症目前影响近5000万人，每三秒钟在世界某个地方打击一名新受害者。大多数人患有阿尔茨海默病，这是最常见的痴呆症，约占病例的75％。除了治疗方面的重大进展外，预计到本世纪中叶，病例数将猛增至1.315亿。
更值得注意的是，由于AD主要是一种老年疾病，因此据估计，能够将发病时间延迟五年的治疗方法可将全球病例数减少一半。本研究中概述的研究为这一紧急医疗危机提供了一种创新方法。
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