厦门市第三医院重症医学科 叶华光翻译 吴彬校对
重症行者翻译组
在世界卫生组织的全球病原体优先性列表中，万古霉素耐药的肠球菌（VRE）被列为高度优先病原体，标志着多重耐药（MDR）肠球菌是一个重大的威胁。粪肠球菌和屎肠球菌有着复杂的耐药性特征，同时也是造成重症感染的常见病原体之一。
固有的耐药性
肠球菌拥有令人头痛的耐药性特征，由于其外表面表达一种对β内酰胺具有低水平亲和力的特殊蛋白即青霉素结合蛋白（如：PBP5），该蛋白存在着对β内酰胺的固有低水平耐药性；大分子物质受阻于肠球菌膜的低通透性，对氨基糖甙类药物存在中度耐药性而对头孢类及克林霉素则高度耐药。所有的头孢菌素，除了最新的一代（即 ceftaroline 头孢洛林，对粪肠球菌有效），对肠球菌都没有作用。即使是在对氨苄西林敏感的菌株中，联合使用头孢菌素，也不能发挥任何作用。
欧洲所分离到的肠球菌中30%表现出对氨基糖甙类的高度耐药性（HLAR），其机制是核糖体靶位修饰所介导或因产生氨基糖甙-调节酶所形成。（肠球菌对氨基糖甙类的）中度耐药性可通过与β内酰胺联合的细胞壁破坏作用所克服，但这种联合作用机制对HLAR无效。
获得性耐药
万古霉素
在美国和欧洲，VanA操纵子是VRE的普遍耐药机制（占15%欧洲所分离的菌株）；它包含有vanZ基因，该基因亦可传递对替考拉宁的耐药性。在澳大利亚所流行的VanB操纵子则不含有该基因。长期住院、入住ICU病房、慢性肾衰竭和透析、腹部手术、侵入性设备、万古霉素、美罗培南、氟喹诺酮及头孢曲松应用均已被证实是VRE定植的危险因素，而手卫生则是更有效的预防办法。除了染色体所携带的耐药性，针对糖肽类及其他耐药基因则定位于活动性基因成分，加快了耐药性的播散。VRE定值可持续数月乃至数年，定植病人的感染率约为10%，在免疫妥协病人可高达35%。对于VRE和HLAR肠球菌，目前仍然有效的治疗只有寥寥几种：达托霉素、利奈唑胺和替加环素。
达托霉素
针对达托霉素肠球菌存在多种耐药机制，粪肠球菌作用位点的改变以及屎肠球菌膜静电排斥效应，均与多基因位点突变有关。达托霉素耐药性的整体发生率较低（1%），且地域间存在着较大差异，其临床意义目前难以评价，其折点尚待进一步明确。达托霉素于低剂量应用时（6mg/kg）很可能造成游离药物溶度处于突变选择窗进而诱发耐药株的形成，故而推荐更高剂量（10-12mg/kg）的应用来防止耐药株的出现。
联合达托霉素与β类酰胺有协同效应并似乎可以逆转或延迟达托霉素耐药株的产生。在实验室研究中，联合头孢洛林相较于联合其他β类酰胺表现出最高的协同效应，其他比较药物包括氨苄西林及碳青霉烯。目前需要更多的研究来检查该治疗方法的安全性及有效性。关于其他联合治疗方案的研究，包括磷霉素、头孢吡普、利福平及替加环素，均也获得肯定的结果。
利奈唑胺
肠球菌对利奈唑胺的耐药性是由靶点改变所介导的，与利奈唑胺暴露存在量的相关性（“基因-剂量效应”）；最小抑菌浓度（MIC）随着23S的突变拷贝量成比例上升。该耐药性的发生率较低：小于1%。此前利奈唑胺以及β内酰胺的应用、在血液专科病房住院、接受过外科手术，这几项特征被证实为利奈唑胺耐药的危险因素。利奈唑胺仍然是肠球菌血流感染（BSIs）的一项有效治疗选择，特别是针对达托霉素中介或达托霉素耐药的菌株。噁唑烷酮类药物与其他抗生素联用未表现出存在协同效应。
替加环素
对替加环素的耐药性有被报导过，然而，其总的发生率小于0.5%。替加环素是MDR肠球菌的代表性治疗方案，但由于其安全性问题，仅能作为挽救性措施使用（FDA 的最严重警告）。根据危重病人及ICU病人革兰氏阴性杆菌感染的数据，较好的预后与大剂量替加环素（100mg每天2次）应用有关。目前缺乏替加环素在肠球菌感染方面的应用数据。
治疗方案选择
腹腔内感染（IAI）
在社区获得性IAI，除非存在严重感染或MDR危险因素，一般不需要经验性覆盖肠球菌。对于一些手术后的或医院获得性感染则建议覆盖肠球菌治疗。存在免疫妥协状态、严重脓毒症、多个MDR肠球菌的危险因素、心内膜炎危险因素，标志着高度危险的人群，需采用更积极的治疗方案。氨苄西林可用于敏感菌感染，万古霉素和替考拉宁则用于氨苄西林耐药的菌株。针对VRE，达托霉素和利奈唑胺则是有效的治疗方案。出于安全性考虑，替加环素仅用于其他方案都不适宜的时候。必须密切监测药物相关性肝损害的发生。感染源隔离是防治的基础，要着重强调。
血流感染（BSI）
屎肠球菌是BSI最常被分离到的肠球菌。侵入装置的拆除和转移性感染灶的识别，结合抗菌药物是BSI治疗的关键。利奈唑胺和达托霉素是VRE的一线选择药物。两项meta分析均显示：相较于利奈唑胺，使用达托霉素（6mg/kg）病人的30天死亡率明显更高。其他类似研究则表现矛盾的结果，部分归因于更大剂量（8-10mg/kg）的达托霉素可增加疗效。一项最近的研究比较了大剂量与传统剂量达托霉素以及利奈唑胺在VRE相关的BSI治疗的有效性，结果显示大剂量达托霉素与利奈唑胺在生存率以及细菌清除率（外周血定量PCR）方面效果相当，均优于低剂量达托霉素。有报导提示，由达托霉素MIC值在3-4mg的屎肠球菌菌株造成的BSI使用达托霉素治疗有更高的病原学失败率和死亡率，催促进一步研究达托霉素的MIC折点。针对这种病例，应该使用利奈唑胺治疗。
感染性心内膜炎（IE）
一般更偏好于应用杀菌性抗生素。考虑到单一β内酰胺在肠球菌感染治疗中仅表现抑菌作用，需要加用一种氨基糖甙类药物。在密切关注肾毒性的同时，氨苄西林联合庆大霉素或者万古霉素联合庆大霉素一直作为一线治疗方案。针对氨苄西林联合头孢曲松在HLAR菌株造成的IE的安全性及有效性观察研究中，其治愈率可达75%（。这项治疗方案目前已被纳入心内膜炎指南中，针对肾功能不全高危病人HLAR和非HLAR菌株感染，作为氨基糖甙方案的备选方案。
小结
VRE和MDR肠球菌是危重症病人治疗中需要严肃关注的问题。考虑到肠球菌是ICU环境的常见定植者，它们并不总是需要治疗。其防治的全程均需要传染源的隔离和感染控制措施（图 1）。在敏感的菌株优选氨苄西林；根据菌株的敏感性及感染部位，选择大剂量达托霉素或者利奈唑胺，替加环素则仅作为“挽救性”药物。联合用药治疗较单药治疗表现出更好的疗效。病人危险分层工具和快速诊断实验应该被应用于指导抗生素的选择和优化。
Intervensions 干预措施
Enviromental/terminal cleaning 环境/终末消毒
Contact precautions 接触隔离标识
Screening culture 筛选性培养
Hand hygiene 手卫生
Formulary interventions 集束化干预手段
Colonization 定植
Colonization sites 定植部位
Oral cavitiy upper respiratiory tract 口腔 上呼吸道
Gastrointestinal tract 胃肠道
Perianal skin 肛周皮肤
Vagina 阴道
Skin 皮肤
Risk for colonization/infection 定植/感染的风险
Exposure to antibiotics 抗生素暴露
Vancomycin 万古霉素
Anti anaerobic antimicrobial agents 抗厌氧药物
Ciprofloxacin 环丙沙星
Aminoglycosides 氨基糖甙类
Admit to....before 入住之前有VRE病人住过的房间或病房
图表注释翻译
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