作为持续时间最长的心血管病队列研究，已经是Framingham研究的第六个本命年。Framingham研究到底是一个什么样的存在，又怎样深刻的改变了心血管病学？
作者：费金韬 郑博
机构：北京大学第一医院
什么是Framingham研究
得益于工业文明带来的生活水平提高与寿命延长，早在20世纪40年代心血管病就已经成为了美国人最大的死因，占到总死亡的二分之一。当今广泛流传的总统富兰克林·D·罗斯福之死是当时医疗认知的一个缩影。在总统任期内的1935年到1941年，罗斯福的血压从136/78 mmHg升高到188/105 mmHg，而限于当时的认知，私人医生不认为这有任何异常，但总统的体质已经明显下降，1943年丘吉尔访问白宫时发现“总统显得非常疲惫”。1944年正当欧陆战场的诺曼底登陆进行时，总统因为劳力性呼吸困难、出汗、腹胀被送入贝塞斯达海军医院，心脏病专家指出总统“轻度发绀”、“血压186/108 mmHg”、“胸片上心影增大”，据此给出诊断“高血压、高血压性心脏病、心力衰竭”，但治疗建议仅为使用洋地黄与少摄入食盐。在使用洋地黄1个月后症状与胸片有好转，但他的血压进一步升高至240/130 mmHg。1945年4月12日，63岁的罗斯福于总统任内死于脑出血，血压高达300/190 mmHg。鉴于前任总统的境遇以及严峻的心血管病形势，1948年时任美国总统的杜鲁门签署了《国家心脏法案》，批准了50万美元用于心血管流行病研究，并建立了后来闻名于世的国家心肺血液研究所（NHLBI）。在研究目的中写到，“高血压与动脉粥样硬化性心血管病的流行病学，我们几乎一无所知”。研究为什么选择在Framingham镇进行？其一，前在此曾进行过大规模结核病研究，有一定基础；其二，距离哈佛医学院与麻省总医院很近，方便研究人员往返；其三，小镇是20世纪40年代美国社会的典型代表，主要人口为欧洲移民后裔，大多从事地毯、纸制品与汽车制造，新移民率较低。Framingham研究最初的队列招募于1948-1952年间，共5209名居民参加，占整个市镇总人口的五分之一。为了避免选择偏倚，研究对象的招募方式从被动招募志愿者变为主动招募，主要纳入30-60岁没有明显心血管病的成年人，在招募时尽量将整个家庭纳入，以调查遗传性并减少退出率。研究中女性占55%，与此前的流行病学研究基本排除或很少有女性大不相同。
图1 1947年的资料输入表格从1948年开始至今，Framingham研究已经进行了三代人，第二代（原始队列的孩子）与第三代（第二代的孩子）分别于1971年与2002年加入研究，并且少量增加了新研究对象（非裔、拉丁裔、亚裔等），以探究人种多样性。
改变了心血管病学的研究成果
在最初的队列中，获取了血样（测量血糖与胆固醇）、心电图、胸片、吸烟史、家族史与人体测量指标。1957年，在Framingham研究开始近十年后，产生了第一个重大研究成果：冠心病与高血压（当时的定义为≥160/95 mmHg）、高胆固醇血症及超重有关。随后在1961年，Framingham研究提出了非常重要的一个概念，也就是我们现在常谈到的冠心病“危险因素”，指出男性、高龄、高血压、高胆固醇血症与心电图上左室肥厚与冠心病相关，1962年吸烟加入危险因素。“危险因素（risk factor）”这一名词在Framingham研究中发明后得到广泛应用。1967年，Framingham研究发现体育运动与冠心病风险负相关。有了危险因素这一概念，1967年Framingham研究推出了首个冠心病风险评分，包含年龄、总胆固醇、体重、心电图异常、血红蛋白、吸烟、收缩压共7个变量，评分最高的10%人群发生冠心病风险是最低10%的30-70倍。对于高血压这一当时争议很大的问题，Framingham研究做出了可信的回答。当时学界普遍认为高血压是衰老的代偿反应，为了维持脑部灌注必须要有高血压，在70岁以上人群的血压标准甚至放宽至210/120 mmHg。除上面提到的冠心病外，Framingham研究还认为高血压与卒中及充血性心衰相关，1971年的研究报告指出高血压是75%心衰患者的病因。由于心衰定义的混乱，在这份心衰报告中还提出了此后广泛使用的Framingham心衰标准（符合2条主要标准或1条主要标准 2条次要标准）。Framingham心衰标准
20世纪70年代开始意识到高血压需要进行控制，但舒张压与收缩压哪个更加重要？此前普遍认为舒张压升高重要、收缩压升高不重要，而1971年Framingham研究发现收缩压比舒张压对冠心病的影响更大，随后的两项研究证实在卒中与心衰中同样如此。1974年，Framingham研究确定了重要的代谢病——糖尿病在心衰发生中的重要地位，5年后又将糖尿病与间歇性跛行、冠心病、卒中这些心血管病联系起来，Framingham研究中糖尿病患者的心血管死亡风险比非糖尿病者高3倍。1965年开始，Framingham研究将血浆中的胆固醇进行分类。1977年公布的研究报告表明LDL-C与冠心病正相关，而HDL-C与冠心病负相关。同年，与其它研究合作发现冠心病患者的HDL-C比健康人更低。1978年，Framingham研究揭示了房颤是卒中的重要危险因素，认为房颤会使卒中风险增加5倍以上。随后研究者呼吁进行房颤抗凝的随机对照试验，此后抗凝作为房颤标准治疗的源头。由于肥胖经常与高血压、高血脂、糖尿病同时发生，导致肥胖的危害长期被掩盖。1983年Framingham研究揭示肥胖或超重是心血管病的独立危险因素，尤其是对于心衰。
新技术的引入
随着1979年超声心动图的引入，Framingham研究为超声心动图正常值的确定做出了巨大贡献，此后也发现了众多超声心动图参数的心血管意义。1999年Framingham研究发现心衰可以发生在射血分数正常的患者中，HFpEF的概念从此诞生。从20世纪80年代开始，Framingham研究增加了多种血液标志物测量，比如C反应蛋白、钠尿肽、同型半胱氨酸等，明确了这些分子的预后意义。尤其是找到了健康人群的钠尿肽参考范围，使得钠尿肽可以应用于临床。1975年起Framingham研究开始评估研究对象的神经认知功能，对认识神经退行性疾病做出巨大贡献。运动测试、动态心电图、血管功能测试分别于70年代末、90年代初、90年代末引入，也有不少重要发现。在最近来，Framingham研究还引入了心脏CT与MRI，发现了内脏脂肪、钙化积分、MRI上心脏结构异常的临床意义。近年来Framingham研究也位于基因组研究的最前沿。从开始，Framingham研究成为首批引入全基因组单核苷酸多态性（SNPs）的研究之一，检测SNPs数量从10万逐渐增加至430万SNPs，此后加入了检测DNA甲基化与RNA。，作为NHLBI精准医学研究项目的一部分，Framingham研究获取了三代研究对象中4100人的全基因组测序，将会大大有助于理解常见疾病的遗传基础。Framingham研究的传奇仍在继续。参考文献：[1] Andersson C, Johnson A D, Benjamin E J, et al. 70-year legacy of the Framingham Heart Study[J]. Nature Reviews Cardiology, : 1.[2] Mahmood S S, Levy D, Vasan R S, et al. The Framingham Heart Study and the epidemiology of cardiovascular disease: a historical perspective[J]. The Lancet, , 383(9921): 999-1008.
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