左力 教授
北京大学人民医院肾内科
「糖尿病合并慢性肾病（CKD）管理现状不如人意，近 20 年来，没有延缓糖尿病合并 CKD 疾病进展的药物出现，众多 CKD 新药研发以失败告终。eGFR 下降和蛋白尿升高是造成患者预后不佳的重要因素，心血管死亡是糖尿病合并 CKD 患者的主要死因，且 CKD 显著增加糖尿病患者的低血糖风险，使得糖尿病合并 CKD 治疗药物的选择具有局限性。令人欣喜的是，肾脏结局研究 CREDENCE 研究证实了 SGLT2 抑制剂卡格列净的肾脏硬终点获益，基于 CREDENCE 研究，FDA 批准卡格列净的肾脏获益适应症，成为透过糖尿病合并 CKD 阴云的一线曙光。CANVAS 研究证实卡格列净确切的心血管获益，且其具有不增加低血糖风险、降低尿酸等诸多优势。更为利好的消息是，目前卡格列净已经进入医保，价格的大幅降低，使可及性显著提高，更多糖尿病合并 CKD 患者将会从这种治疗中获益，且为肾内科医生治疗此类患者提供了一种新的重要武器！」
近 30 年来，糖尿病合并 CKD 患病风险改善不如心血管、卒中等其他并发症，仍是难以控制的糖尿病并发症，且肾脏疾病显著增加 2 型糖尿病（T2DM）患者死亡风险。在中国糖尿病并发症的直接医疗费用中，肾脏并发症所占比例最高。
糖尿病合并 CKD 的治疗困境
近 20 年来，没有延缓糖尿病合并 CKD 疾病进展的药物出现。eGFR 下降和蛋白尿升高是造成患者预后不佳的重要因素，心血管死亡是糖尿病合并 CKD 患者的主要死因，且 CKD 显著增加糖尿病患者的低血糖风险，使得糖尿病合并 CKD 治疗药物的选择具有局限性。
2001 年 RENAAL 和 IDNT 研究证实了 RAAS 抑制剂对 T2DM 合并 CKD 患者的肾脏硬终点获益，从此 ACEI/ARB 的肾脏获益受到指南推荐，成为糖尿病合并 CKD 标准治疗药物。
然而，不同研究提示，使用 RAAS 抑制剂后，伴或不伴糖尿病的 CKD 患者 eGFR 下降速度仍较快，其中在 RENAAL 和 IDNT 研究中的 T2DM 合并 CKD 患者 eGFR 年下降率分别为 4.5% 和 5.2%。对于糖尿病合并 CKD 不伴高血压的患者， CDS 指南指出使用 ACEI 或 ARB 可延缓蛋白尿进展，但尚无证据显示其可带来肾脏终点事件（如终末期肾病）获益[1]。另外，对于糖尿病合并 CKD 患者来说，心血管死亡为主要死因，而在 RENAAL 和 IDNT 研究中，RAAS 抑制剂并未降低 T2DM 合并 CKD 患者的全因死亡和心血管死亡风险，且缺乏以心血管结局为第一终点的研究。
SGLT2 抑制剂：透过糖尿病合并 CKD 阴云的一线曙光
过去 20 多年，众多 CKD 新药研究均以失败告终！直至 年 CREDENCE 研究公布，终于迎来了糖尿病合并 CKD 阴云中的一线曙光！SGLT2 抑制剂卡格列净作为糖尿病合并 CKD 的突破性疗法，其肾脏结局和心血管结局研究证实可解决上述困境。其治疗优势体现在以下几个方面：
01
肾脏获益
CREDENCE 研究是 20 年来首项证实肾脏硬终点获益的临床研究。研究发现，与安慰剂相比，卡格列净可降低 T2DM 合并 CKD 患者肾脏复合硬终点风险达 30%，终末期肾病风险降低 32%，且短期内可看到蛋白尿明显改善（降低 31%），eGFR 下降速度延缓 2.74 ml/min/1.73 m2/年。基于 CREDENCE 研究，FDA 批准卡格列净的肾脏获益适应症。
02
心血管获益
CANVAS 研究为心血管硬终点研究，证实卡格列净显著降低主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性卒中或非致死性心肌梗死）风险达 14%。基于此，卡格列净成为全球第一个获得 FDA 批准心血管死亡、心肌梗死、卒中风险获益适应症的口服降糖药。而且，CANVAS 研究中观察到的心血管获益，在 CREDENCE 研究中也得到了印证。卡格列净的心肾双获益证据充分，未来在糖尿病合并 CKD 治疗方面可能会发挥重要作用。
03
不增加低血糖
SGLT2 与 SGLT1 均是尿糖排泄的决定因素，正常情况下，肾脏 SGLT2 负责约 97%（约 155 g）的葡萄糖重吸收，而 SGLT1 仅负责约 3%（约 5 g），当肾脏 SGLT2 完全被抑制时，SGLT1 的重吸收能力代偿性提高 50%（约 80 g），当肾小球滤过的血糖低于 80 g/d 时，则完全被 SGLT1 重吸收，因此卡格列净降低肾糖阈最低在 4.4～5.0 mmol/L 左右就不会有尿糖继续排泄，未达到低血糖阈值 3.9 mmol/L，从而完全没有低血糖的顾虑。研究显示，单药或以二甲双胍为基础的双联方案中，SGLT2 抑制剂不增加低血糖风险，但当与有低血糖风险的降糖药联用时，需注意联用药物低血糖的发生风险。
04
降低尿酸
血清尿酸水平增高可加速肾脏损伤。SGLT2 抑制剂增加腔内葡萄糖浓度，刺激由 GLUT9 亚型 2 或任何其他转运蛋白介导的近端小管中的尿酸排泄，抑制由 GLUT9 亚型 2 介导的尿酸重吸收，从而降低血尿酸水平。CANVAS 研究亚组分析显示，与安慰剂相比，卡格列净可显著降低血清尿酸水平，并使首发及复发痛风不良事件风险发生减半。
更为利好的消息是，目前卡格列净已经进入医保，价格的大幅降低，使可及性显著提高，更多糖尿病合并 CKD 患者将会从这种治疗中获益，且为肾内科医生治疗此类患者提供了一种新的重要武器！
参考文献：
1. Marre M, et al. BMJ. ; 328(7438): 495.
责任编辑：刘恩茂、苏越
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