枸橼酸钾防治泌尿系结石已在临床应用多年并已取得较好效果，枸橼酸钾可为低枸橼酸尿引起的泌尿系含钙结石和尿酸结石提供代谢及生理化学性纠正并抑制新结石形成。上海第十人民医院泌尿外科刘敏
1低枸橼酸尿
正常人尿枸橼酸下限为320 mg/d，低于此值为低枸橼酸尿。泌尿系结石患者中低枸橼酸尿的发生率为19%～63%〔1，2〕。
2低枸橼酸尿的病因
①远端肾小管性酸中毒〔3〕：远端肾小管酸中毒是钙性尿石症的常见原因之一，张德元等〔4〕报告9例肾小管酸中毒病例，8例伴有低枸橼酸尿。肾小管酸中毒细胞内H 增多，致使尿pH值增高，而尿钙增高及尿枸橼酸降低，则因其重吸收增高所致。完全性肾小管酸中毒尿枸橼酸可降至<100 mg/d〔1〕。②慢性腹泻致继发性酸中毒；在Crohn′s病、结肠炎、胃大部分切除及回肠切除或分流术后均可引起慢性腹泻〔1〕，以致小肠对枸橼酸的吸收减少，滤过的枸橼酸盐下降33%，患者尿钙、尿枸橼酸及镁离子减少而使低枸橼酸血症形成〔5〕。③噻嗪类药物引起低钾血症〔6〕：使用噻嗪类药物的患者，其血钾、尿钙及尿枸橼酸均会降低，造成低钾血症及低枸橼酸尿。④尿路感染：尿路感染时，细菌可分解氨为铵及羟基离子并使尿液碱化而减少磷酸钙的溶解度。长时间的持续感染可以产生枸橼酸裂解酶而降低尿枸橼酸〔7〕。⑤原发性甲状旁腺机能亢进〔8〕：甲状旁腺激素(PTH)可促使枸橼酸盐排泄增加。甲状旁腺机能亢进可使PTH分泌紊乱，低枸橼酸尿形成，从而易发生泌尿系结石。尿枸橼酸排出正常者不易形成结石。⑥钠离子代谢紊乱：正常人口服钠250 mmol/d，尿枸橼酸可减少约0.63 mmol/d，长期的钠离子负荷紊乱可致低枸橼酸尿发生。⑦胃肠碱净吸收降低：由各种原因所致的胃肠碱净吸收降低可导致低枸橼酸尿而致泌尿系结石形成。根据Oh〔9〕设计的计算公式：胃肠碱净吸收=(尿钠 尿钾 尿钙 尿镁)-(尿氯 1.8×尿磷)，可估计饮食所产生酸或碱负荷作用对枸橼酸盐排泄的影响。正常24 h尿枸橼酸盐与胃肠碱净吸收呈正相关。⑧原发性肠道枸橼酸吸收不良：Fegan等〔10〕对7例特发性低枸橼酸肾结石患者和7例正常人作枸橼酸吸收对比检测，两组均给予口服枸橼酸钾40 mmol/d，发现正常组肠液内96%～98%的枸橼酸在3 h内被吸收，而结石组枸橼酸吸收虽良好，但枸橼酸的排泄比胃肠道吸收的枸橼酸低，其原因可能是由于存在钠-枸橼酸的辅助转
运因子基因有所改变〔11〕。⑨动物蛋白摄入过多：因动物蛋白含硫氨基酸在体内氧化产生硫酸盐，结果产生的酸负荷导致尿枸橼酸盐排泄降低〔2〕。Pak对15名正常人分别用素食和动物蛋白饮食12 d，发现用动物蛋白饮食时，尿钙和尿尿酸增加，尿草酸降低。由于尿pH降低和尿尿酸增加，导致未离解尿酸浓度增加，从而有利于尿酸结晶形成，但未发现钙盐浓度及其抑制活性有变化〔11〕。有些低枸橼酸的病因尚不明〔8〕。
3枸橼酸钾的作用原理
1985年7月美国食品药物管理局批准枸橼酸钾作为单味药治疗远端肾小管酸中毒、低枸橼酸尿性草酸钙结石及尿酸结石伴或不伴有含钙结石〔12〕。在正常情况下，口服的枸橼酸钾大部分被吸收，被吸收的枸橼酸钾在体内氧化，保留钾离子而产生碱负荷。碱负荷通过影响肾枸橼酸盐廓清和提高尿pH值而使尿枸橼酸盐排泄增加〔13〕。在低血钾时，钾离子本身通过纠正细胞内酸中毒而促使尿枸橼酸盐排泄。由于抑制了肾小管对枸橼酸的吸收，并不是滤过负荷的增加，枸橼酸钾可以增加肾对枸橼酸的排泄。增加后尿枸橼酸盐会伴有肾小管对枸橼酸清除率的增加，但血清枸橼酸并没有变化。停用枸橼酸钾第2天，尿枸橼酸可回复治疗前水平。枸橼酸钾可与钙结合而降低尿草酸钙的饱和度，使尿钙排泄明显减少〔14〕。尿pH的增高可使磷离解并与钙结合从而降低尿钙的饱和度，起到阻止尿酸盐引起的草酸钙异质成核〔15〕。尿磷酸钙的饱和度对枸橼酸钾用量有影响，因其与枸橼酸结合，钙离子减少，不能补尝被离解的磷酸。但磷酸钙结石极少形成，这是因为枸橼酸是磷酸钙结晶生长的有效抑制剂。尿酸盐的溶解度随氢离子浓度的递增而下降，当pH＜5.5时，所有正常人尿中的尿酸均呈过饱和状态；当pH＜5.0时，结晶析出，这可能与尿中的酸性粘多糖抑制活性降低有关。当尿pH由5.0增到7.0时，尿酸溶解度可增加10倍。枸橼酸钾是一种碱剂，可增加尿pH值，增加尿酸溶解度，使结晶不易析出，而且可以使尿酸盐结石溶解从而防止尿酸结石形成〔16〕。使用枸橼酸钾60 mmol/d，尿pH可保持在6～7之间〔1〕。最近发现用枸橼酸钾治疗时，枸橼酸的排泄有另一旁路，吸收的枸橼酸盐中有部分未在人体内氧化而直接出现在尿中，这种现象占枸橼酸钾促使枸橼酸排泄反应的20%〔2〕。另外，肾及膀胱结石存在THP(Tamm-Horsfall-Protein)，其抑制或促使结石决定于自身的聚集、pH值及其他尿离子的变化。Fueslier等〔17，18〕发现枸橼酸钾可使尿枸橼酸及THP增高并减少草酸钙结晶聚集，即枸橼酸的增高可改变THP，而成为结石的抑制剂，他们还发现长期服用枸橼酸钾的肾结石患者新结石的发生率为未服用枸橼酸钾者的1/5。
4枸橼酸钾防治结石的临床观察
Pak等〔19〕对89例合并有低枸橼酸尿的含钙结石患者进行枸橼酸钾(60 mmol/d)治疗，随访12～52个月。治疗后血清钾、钠等电解质及CO2CP维持正常范围，尿pH值增加，尿中枸橼酸增至正常水平，97.8%的患者结石形成率下降，79.8%的患者结石停止生长。另外，Pak等〔20〕对18例尿酸结石患者长期使用枸橼酸钾30～80 mmol/d治疗，平均观察2.78年，发现新结石形成明显减少，从(1.20±1.68)个/年减至(0.01±0.04)个/年，即94.4%的患者结石停止生长，99.2%的患者新结石形成下降。杨延明等〔21〕用枸橼酸钾液10 ml，3次/d，治疗11例尿酸结石患者3～12个月，疗效显著。另外，Whalley等〔22〕比较15例肾结石伴低枸橼酸尿患者与12例低枸橼酸尿结石伴其他异常患者，服用枸橼酸钾后，两组患者枸橼酸浓度均增加至正常水平，两组的结石形成率明显减少，分别从0.7个/年和1.2个/年减至0.13个/年和0.08个/年。Barcelo等〔23〕对57例低枸橼酸尿肾结石患者随机分组，分别用枸橼酸钾和安慰剂进行对比性治疗3年，发现枸橼酸钾治疗组肾结石形成率明显减少，从(1.2±0.6)个/年减至(0.1±0.2)个/年，缓解率72%；安慰剂治疗组肾结石形成无明显变化，肾结石形成率从(1.1±0.4)个/年减至(1.1±0.3)个/年，缓解率20%。证明枸橼酸钾有防止泌尿系结石的作用〔24〕。
5枸橼酸钾与枸橼酸钠比较
Sakhaee等〔25〕用枸橼酸钠和枸橼酸钾分别对5名尿酸结石患者作对比性治疗，发现服用枸橼酸钠组尿钙无明显下降，可能是由于过量的钠负荷影响肾小管对钙的重吸收所致。另外，因pH值的增高，尿酸的溶解度增加及大量钠离子排出，导致尿单钠尿酸盐的饱和度增加，使尿酸钙及单钠尿盐呈超饱和状态〔25〕，而易引起含钙结石形成〔20〕或使有钙结石增大〔1〕。在使用枸橼酸钾组尿钙排泄明显下降，磷酸离解增加、尿磷酸钙呈非饱和状态、尿钙明显减少。大量钾离子从尿中排出形成单钾尿酸盐，但尿酸钾的溶解度极高，且因仅少量钠离子尿中排出，尿中尿酸钠极少形成，仍保持呈非饱和状态，不易形成结石。故虽两种碱制剂均能有效地防治尿酸结石形成，但枸橼酸钾能防止尿结石患者发生含钙结石，而枸橼酸钠则可能发生并发症。
6与橙汁比较
一定剂量的橙汁也能产生碱负荷，并能增高尿pH值及枸橼酸排泄，但橙汁不能改变尿钙排泄及增加尿草酸，缺乏枸橼酸钾所起到的降低草酸钙浓度的作用，所以橙汁防治作用较差〔26〕。
7枸橼酸钾的不同制剂
枸橼酸钾有片剂及水剂两种，片剂作用较水剂维持时间长，而水剂作用比片剂快〔27〕。Fegan等〔10〕对7例无明显胃肠道疾病及肾小管酸中毒的低枸橼酸尿钙结石患者用枸橼酸钾的两种制剂作对比性治疗，发现同样剂量水剂的吸收量大大超过片剂。另外，Pak认为伴有慢性腹泻的结石患者，药物在小肠内运输快、吸收快，因此，用水剂比较适合；若需维持时间长，则应用片剂。
8食物对枸橼酸钾的影响
饭前或饭后用枸橼酸钾的检测结果无明显差异，均增加尿pH值、尿枸橼酸及尿钾，降低尿钙及尿铵〔7〕。但饭后用枸橼酸钾可减少消化道的副作用。
9枸橼酸钾的特点
①可明显降低尿钙排泄，抵消因pH值升高而引起的磷酸盐饱和度增加所致的成石作用；②明显增加枸橼酸排泄；③因水钠潴留的可能性小，高血压及心脏病患者应用比较安全；④片剂不含糖，适宜于糖尿病患者。
10枸橼酸钾的用法
枸橼酸钾的首次剂量根据低枸橼酸尿的程度决定，如患者尿枸橼酸低于0.53 mmol/d，枸橼酸钾的剂量应为60 mmol/d，分3次口服；如低枸橼酸尿程度较轻，开始剂量可为30～40 mmol/d，一般用药1 h后尿中枸橼酸浓度及pH值增高达到高峰并维持12 h。维持治疗1～4个月，应复查尿枸橼酸，必要时应调整剂量。一般当患者尿pH值低于5.1时，剂量60 mmol/d，尿pH值可维持在6～7之间；如尿pH值在5.1～5.5之间，可用40 mmol/d维持。
11枸橼酸钾的副作用
患有肾小管酸中毒、肾功能损害或服用低钾利尿剂的患者可能发生高血钾症等严重并发症。长期服用片剂枸橼酸钾可发生枸橼酸钾与食物中的铝结合，使铝离子吸收增加而引起铝中毒。Sakhaee等〔29〕发现口服枸橼酸钾60 mmol/d，尿铝可由7.0 g/L增至13.1 g/L，但血清铝可在正常范围。
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