发病机制糖尿病未得到控制的患者发生高血糖和酮症酸中毒很大程度上归因于两种激素异常：
●胰岛素缺乏和/或胰岛素抵抗。
●胰高血糖素过量，这可能是由胰岛素的正常抑制作用消除所致。尚无证据显示糖尿病患者存在胰岛α细胞功能缺陷，因为胰高血糖素对非低血糖刺激(如精氨酸)的反应正常。
尽管胰高血糖素过量在DKA的发生中起作用，但其并非是必要条件。例如，接受全胰腺切除术的患者和无胰高血糖素的患者如果停用胰岛素，也将发生DKA；但与1型糖尿病患者相比，这些患者发生DKA所耗费的时间更长。
除了这些主要因素，儿茶酚胺和皮质醇的分泌增加可导致葡萄糖和酮酸的生成增加。
对高血糖产生的正常反应—葡萄糖稳态的激素调节将在别处详细讨论。
简而言之，细胞外的葡萄糖供应主要受两种激素调节：胰岛素和胰高血糖素。摄入葡萄糖餐后随着血清葡萄糖浓度升高，葡萄糖进入胰岛β细胞，启动一系列导致胰岛素释放的事件。
胰岛素通过减少糖原分解和糖异生来减少肝葡萄糖生成，以及通过增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖摄取，从而发挥作用使血糖恢复至正常水平。胰岛素诱导的胰高血糖素分泌抑制导致肝葡萄糖的生成减少；这种作用由直接抑制胰腺α细胞中的胰高血糖素分泌和胰高血糖素基因介导。
诱发因素—DKA和HHS通常由应激所诱发，而应激在某种程度上通过增加胰高血糖素、儿茶酚胺和皮质醇的分泌起作用。感染(如肺炎、胃肠炎和泌尿道感染)可见于40%-50%的高血糖危象的患者中；其他应激事件包括胰腺炎、心肌梗死、脑卒中、创伤及酒精和药物滥用。
在急性疾病(特别是胃肠炎)情况下胰岛素的错误漏用、未能恰当增加胰岛素，以及脱水而不能补充水分摄入均是高血糖危象的常见诱因。
高血糖危象的疾病谱—构成DKA和HHS基础的基本机制是循环中胰岛素净有效作用的减弱，并伴反向调节激素水平的升高，主要是胰高血糖素，也包括儿茶酚胺、皮质醇和生长激素。
DKA患者的胰岛素缺乏(绝对缺乏或相对于反向调节激素过量)较HHS患者更为严重。HHS患者残存的胰岛素分泌足以将酮症的程度降至最低，但不能控制高血糖。
DKA和HHS是高血糖危象疾病谱的两个极端，患者可处于糖尿病代谢性紊乱疾病连续带的任何频段。
HHS患者的血清葡萄糖浓度往往超过1000mg/dL(56mmol/L)，而DKA患者的血清葡萄糖浓度通常低于800mg/dL(44mmol/L)[29]。
至少有两个因素导致了DKA患者的高血糖程度较轻：
●DKA患者往往于早期出现酮症酸中毒症状(如呼吸短促和腹痛)，而不是于晚期出现由高渗状态所致的症状。
●DKA患者往往较年轻，并且其肾小球滤过率往往至少在罹患糖尿病的头5年可能高至正常水平的150%。因此，他们比年龄通常较大的HHS患者具有更强的葡萄糖排泄能力，从而限制了高血糖的程度。
高血糖—DKA和HHS的激素变化通过其对糖代谢3个基本过程的影响而导致高血糖：
●外周组织的葡萄糖利用受损
●糖异生增加(包括肝脏和肾脏)
●糖原分解增加
糖尿病患者的胰岛素缺乏和/或抵抗使骨骼肌中的外周葡萄糖利用受损。但是，仅仅减少葡萄糖的利用只会导致餐后高血糖；而在DKA和HHS患者中观察到的通常严重的空腹高血糖则需要糖异生增加。
胰岛素缺乏和/或抵抗通过以下两种机制促进肝脏糖异生：脂肪和肌肉的分解增加导致糖异生的前体(甘油和丙氨酸)向肝脏输送增加；通过去除胰岛素对胰高血糖素分泌和胰高血糖素基因的抑制作用而增加胰高血糖素的分泌。
胰高血糖素对于未得到控制的糖尿病患者中高血糖和酮症酸中毒发展的重要性通过如下观察得以证明：
●1例1型糖尿病患者停用胰岛素后，如果通过输注生长抑素来阻止胰高血糖素的释放，那么血清葡萄糖升高速度明显减弱。
●这种影响的程度通过针对接受全胰切除术后既无胰岛素也无胰高血糖素产生的患者进行的研究得以阐明。在一项报告中，4例此类患者和6例1型糖尿病患者在维持24小时的胰岛素静脉给药后禁食。停用胰岛素后，1型糖尿病患者的血清胰高血糖素急剧增加。这些1型糖尿病患者在停用胰岛素后12小时与接受胰腺切除术的患者相比，前者的血糖[225mg/dLvs139mg/dL(12.5mmol/Lvs 7.7mmol/L)]和血酮体浓度升高(4.1mEq/Lvs 1.8mEq/L)更为明显。
与DKA和HHS相关的糖尿最初可最大限度地减少血清葡萄糖的上升。然而，糖尿引起的渗透性利尿可导致血容量减少和肾小球滤过率的降低，肾小球滤过率的降低限制了进一步的葡萄糖排泄。这种效应在HHS中更为显著；正如上所述，相较于在DKA中所观察到的，HHS的血糖通常更高。
酮症酸中毒—胰岛素缺乏和胰高血糖素过量均在DKA的发生中起作用。然而，如上所述，胰高血糖素并非DKA发生的必要条件。
乙酰乙酸是酮体的最初形式；它可能之后被还原为β-羟丁酸(也是一种有机酸)或非酶促脱羧形成丙酮(化学上呈中性)。当葡萄糖利用受损时，酮体可提供一种替代的能量来源。
胰岛素的缺乏和儿茶酚胺的增加导致脂解增强，从而使运输至肝脏的游离脂肪酸增加。正常机体可将游离脂肪酸主要转化为甘油三酯。酮症酸中毒的发生需要肝代谢发生特定的变化，从而使游离脂肪酰辅酶A进入线粒体，而线粒体是转换生成酮体的部位。
游离脂肪酰辅酶A进入线粒体由胞质酶肉碱脂酰转移酶Ⅰ(carnitine palmitoyltransferaseⅠ, CPTⅠ)进行调节，CPTⅠ的活性与丙二酰辅酶A呈反比[33,39-41]。胰高血糖素可减少丙二酰辅酶A生成，从而增加CPTⅠ的活性和生酮作用[33,42]。肝脏中肉毒碱含量的同时增加促进了这一过程的进行[43]。胰岛素似乎并不直接影响肝脏的生酮作用[37]。
在胰岛素缺乏状态下，游离脂肪酸输送的增加结合胰高血糖素过量促进生酮作用[37]。上述的一项比较胰腺切除术后患者和1型糖尿病患者的研究中，在停用胰岛素后1型糖尿病患者的血清胰高血糖素浓度显著增加，伴停用胰岛素后12小时时血酮体浓度显著增加[36]。
尚不完全理解导致HHS患者一般没有酮症酸中毒的因素。一个重要的因素可能是脂肪和葡萄糖对胰岛素作用的敏感性存在差异。人类研究显示抑制脂解所需的胰岛素浓度仅为促进葡萄利用所需浓度的1/10[44]。因此，如在HHS患者中所观察到的一样，中度胰岛素缺乏可能有足够的胰岛素来抑制脂解(因此形成酮酸)，但不足以促进葡萄糖利用及防止高血糖的发生[30]。更严重的胰岛素缺乏也将导致酮症酸中毒。
有数项观察结果与这一普遍的假说一致。DKA往往发生于胰岛素生成极少或无胰岛素生成的1型糖尿病患者中。相比之下，HHS主要见于年龄较大的2型糖尿病患者，这类患者胰岛素作用减弱但尚未缺如[15,28,45]。
但是，这种区别并非绝对的，因为DKA也可出现于2型糖尿病患者中。这种现象最常发生于肥胖的非裔美国人中，但也已经有在高加索人、西班牙裔及其他人群中的描述[46]。 (参见“酮症倾向糖尿病综合征”)
炎症—高血糖危象是导致活性氧(是氧化应激指标)生成的促炎症反应状态。研究显示促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(interleukin, IL)-1B、IL-6、IL-8和脂质过氧化标记物，以及纤溶酶原激活物抑制剂-1和C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)升高[47]。在予胰岛素治疗及高血糖缓解的24小时内，促炎症因子恢复至接近正常水平。DKA的促炎症反应状态导致体内T-淋巴细胞的激活与生长因子受体重新出现[48]。
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