李敏,单姗,吴晓宁,孔媛媛,欧晓娟,尤红,贾继东
首都医科大学附属北京友谊医院
抗病毒治疗是慢性乙型肝炎(CHB)的主要治疗手段。IFN是临床常用的抗HBV药物,其疗效受患者的年龄、HBV DNA载量、HBeAg状态、肝功能、免疫状态、肝脏炎性及纤维化程度等多种因素的影响。近年研究发现,IFN在HBV不同基因型之间存在疗效差异,但结论尚不统一。我国HBV基因型以B型和C型为主,本文拟综合分析近期发表的研究证据,对IFN治疗B、C基因型HBV的疗效差异进行Meta分析,以期为合理选择抗病毒治疗方案提供临床证据。
1 资料与方法
纳入标准:(1)文献语言限定为中、英文;(2)研究设计类型为观察性研究;(3)文献发表杂志限定为SCI或中文核心期刊;(4)研究对象为CHB患者,即HBsAg阳性超过6个月者;(5)患者接受干扰素持续治疗24周以上,期间未接受任何其他种类的抗病毒药物治疗;(6)研究结局为HBV DNA阴转、HBeAg清除、HBeAg血清学转换(即HBeAg清除,且伴抗-HBe出现)、HBsAg清除、HBsAg血清学转换(即HBsAg清除,且伴抗-HBs出现),以及ALT复常。
排除标准:研究对象合并其他肝炎病毒、结核、HIV感染;合并肝癌、严重肝肾疾病等其他系统的疾病;质量低下、数据不完整或所需原始数据无法从文中计算得到的文献。
病例数量不限,重复发表者以分析最完整且样本量最大的研究为准。
检索策略:英文以Pubmed、Web of Science、Cochrane Library作为检索数据库,首先以interferon AND (“chronic hepatitis B” OR CHB) AND genotype* AND (seroconversion OR seroclearance OR conversion OR “ALT normalization”)为检索策略进行检索;为避免漏检,随后以clearance、negative、undetective作为结局指标替换词进行检索。中文以中国学术期刊网全文数据库(CNKI)、万方科技期刊全文数据库、重庆维普中文科技期刊全文数据库(VIP)作为检索数据库,以干扰素、乙型肝炎、B基因型、C基因型为关键词进行检索。并对相关文献进行必要的参考文献追踪,最后对相关学术会议、报刊文献和未发表的文献等进行相应的检索,时限至11月。
方法学质量评价:对纳入研究的作者、发表年份、发表杂志、样本量、用药、治疗剂量、疗程、疗效指标、平均年龄、男女比例等信息进行摘录。纳入研究的质量采用Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale(NOS)进行评价。NOS量表共包括研究对象的选择、组间可比性、结局指标3个类别8个条目,共计9分,≥6分为高质量研究。为进一步保证本研究的质量,由2名评价员采用统一的数据提取表格,同时独立提取资料数据,如遇分歧通过讨论由第3位研究者协助解决。
2 结果
文献筛选流程及结果:通过数据库初筛获得相关文献605篇,剔除重复文献后共检索到483篇。通过阅读题目和摘要排除不相关文献372篇,对剩下的111篇进行全文阅读后排除91篇文献,最终共纳入文献20篇,包括HBV B基因型患者796例,C基因型患者1125例。
纳入文献的基本特征和偏倚风险评价结果:纳入的20篇文献中,13篇研究[11-13,15,17-18,20-23,26,28-29]报道了IFN治疗B、C基因型CHB患者的HBV DNA阴转情况;14篇研究[11-12,16-23,26,28-30]报道了HBeAg清除情况;12篇研究[12,14,18,20-28]报道了HBeAg血清学转换情况;3篇研究[12-13,28]报道了HBsAg清除情况;3篇研究[13,23-24]报道了HBsAg血清学转换情况;9篇研究[12,15,18,20-23,26,29]报道了ALT复常情况。
此外,15项研究仅纳入了HBeAg阳性患者,1篇仅纳入HBeAg阴性患者;17项研究在中国大陆开展,1项在中国台湾,1项在日本,1项为国际多中心研究。观察性研究质量评价显示,纳入的20篇文献NOS评分≥6分,大部分研究主要在组间可比性上降分(表1)。
Meta分析结果
IFN治疗B、C基因型CHB患者HBV DNA阴转率的差异:共纳入13篇文章,异质性检验提示各文献间同质(P=0.24)。固定效应模型合并结果显示,干扰素治疗B基因型CHB患者的HBV DNA阴转率是C基因型患者的2.95倍(53.5% vs 26.0%,OR=2.95,95%CI:2.22~3.91,P<0.05),差异有统计学意义。
其中10篇文献仅纳入了HBeAg阳性的患者,合并结果显示B基因型者HBV DNA阴转率是C基因型的3.51倍(50.6% vs 22.1%,OR=3.51,95%CI:2.52~4.89,P<0.05)。
IFN治疗B、C基因型CHB患者HBeAg清除及血清学转换的差异:共14篇文章报道了IFN治疗HBeAg清除率在HBV B、C基因型间的差异,异质性检验提示各文献间同质(P=0.99)。固定效应模型合并结果
显示,IFN治疗B基因型CHB患者的HBeAg清除率是C基因型患者的3.16倍(52.2% vs 23.9%,OR=3.16,95%CI:2.38~4.20,P<0.05)。同样,IFN治疗B基因型CHB患者的HBeAg血清学转换率显著高于C基因型患者(40.0% vs 25.8%,OR=1.83,95%CI:1.44~2.33,P<0.05)。
IFN治疗B、C基因型CHB患者HBsAg清除及血清学转换的差异:固定效应模型合并3篇关于HBsAg清除率的研究,结果显示IFN治疗B基因型CHB患者的HBsAg清除率是C基因型患者的2.59倍(16.7% vs 6.6%,OR=2.59,95%CI:1.05~6.38,P<0.05),差异有统计学意义。而IFN治疗后HBsAg血清学转换率在B、C基因型CHB患者间差异无统计学意义(7.6% vs 2.4%,OR=2.22,95%CI:0.97~5.10,P>0.05)。
其中分别有2篇文章仅纳入了HBeAg阳性的患者,合并结果显示HBsAg清除、血清学转换在2种基因型CHB患者间差异均无统计学意义(8.2% vs 3.4%,OR=3.22,95%CI:0.76~13.68;4.9% vs 1.6%,OR=2.20,95%CI:0.78~6.16,P值均>0.05)。
IFN治疗B、C基因型CHB患者ALT复常率的差异:共纳入9篇文章,异质性检验提示各文献间同质(P=0.14)。固定效应模型合并结果显示IFN治疗B基因型CHB患者的ALT复常率是C基因型患者的2.31倍(58.0% vs 37.1%,OR=2.31,95%CI:1.69~3.16,P<0.05)(图4)。其中7篇文章仅纳入了HBeAg阳性的患者,合并结果类似(59.9% vs 36.7%, OR=2.38,95%CI:1.68~3.37,P<0.05)。
亚组分析:亚组分析结果显示,IFN治疗B、C基因型CHB患者HBV DNA阴转率、HBeAg清除率、HBeAg血清学转换率、HBsAg清除率、HBsAg血清学转换率、ALT复常率方面的差异不受患者应用IFN种类的影响(P>0.05)(表2)。
发表偏倚:采用Begg’s法和Egger’s法检验发表偏倚,结果显示无论是关于HBV DNA阴转(Begg’s法P=0.50,Egger’s法P=0.29)、HBeAg清除(Begg’s法P=0.74,Egger’s法P=0.77)、HBsAg清除(Begg’s法P=0.73,Egger’s法P=0.37)、HBsAg血清学转换(Begg’s法P=0.31,Egger’s法P=0.24),还是ALT复常(Begg’s法P=0.75,Egger’s法P=0.92)均不存在发表偏倚。但Egger’s法检验提示在综合HBeAg血清学转换相关研究的结果时可能存在发表偏倚(Begg’s法P=0.54,Egger’s法P=0.03)。
3 讨论
本Meta分析结果提示B基因型CHB患者在IFN治疗下发生HBV DNA阴转、HBeAg清除、HBeAg血清学转换、HBsAg清除以及ALT复常率均高于C型患者,通过对长效IFN及普通IFN进行亚组分析也验证了这一发现。IFN是CHB抗病毒治疗的主要药物,但在实际临床应用中,其有效率仅为30%~40%,除了与其能诱导干扰素抗体的产生、HBV基因变异,以及患者自身因素有关外, 也与患者感染的HBV基因型有关。HBV感染率及基因型存在明显的地域差异,其中B、C型是亚洲人口最常见的基因型。HBV基因异质性可以影响CHB患者的临床和流行病学特点、疾病预后,以及对抗病毒治疗的应答。有研究比较了B、C基因型CHB患者对IFN的应答反应,发现B基因型CHB患者对IFN的应答更好。本研究通过Meta分析证实了该观点,即在IFN治疗感染HBV B基因型者的效果优于感染HBV C基因型者,且该优势不受IFN类型(长效或普通干扰素)的影响,提示HBV 基因型是预测IFN抗病毒治疗效果的重要因素。
本Meta 分析纳入了较多文献,扩大了样本量。与此同时,本研究采用严格的纳入文献筛选流程,将研究人群严格限定为接受IFN持续治疗24周以上,治疗期间未接受任何其他抗病毒药物的CHB患者。因此,本研究纳入研究的同质性较好,结果和结论的可信度较高。但本研究也存在一定的局限性:(1)纳入的文献样本量均较小;(2)纳入的研究均为观察性研究,笔者团队不能排除未测量和未知的混杂因素,但由于患者感染的HBV基因型无法做到随机分组,观察性研究是首选设计类型;(3)纳入的中文文献较多,质量相对较低,对统计结果的解读仍需慎重。
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