《喜点评》第 54 期，我们邀请到了湖州市第三人民医院 沈仲夏副主任医师、温岭市第一人民医院 周朝昀主任医师 及温州医科大学附属第一医院 翁益云副主任医师，针对一项探讨抑郁症患者体重指数与抗抑郁疗效相关性的研究进行点评。
Meta分析显示，肥胖与抑郁存在双向关系——肥胖可升高抑郁风险，反之亦然。目前认为，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能紊乱、糖皮质激素受体、脑内某些特定神经递质等可能同时参与了两者的发生。因此，肥胖的存在与否可能对抑郁的多个方面（如症状群及治疗反应）造成影响。
从另一角度出发，体重理论上可通过影响药代及药效动力学指标影响抗抑郁药的疗效。鉴于体重数据相对容易获取，探讨抑郁患者体重指数（BMI）与抗抑郁治疗反应的相关性对于临床实践具有指导意义，但既往相关研究结果存在冲突。在这一背景下，来自德国的一组研究者针对早期药物调整（EMC）研究数据进行了二次分析，旨在进一步探讨上述课题。该研究在线发表于J Affect Disord.。
EMC研究是一项4期多中心随机单盲活性对照研究，共纳入了811名成人（18-65岁）抑郁症患者，基线汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）总分≥18分。受试者首先使用艾司西酞普兰治疗，若治疗14天后无显著改善，则换用文拉法辛；若治疗14天（即研究第28天）仍无显著改善，则联用锂盐增效治疗。该研究每周记录了受试者的体重数据，为探讨体重相关课题提供了条件。研究者基于WHO标准将受试者分为正常/低体重（BMI < 25）、超重（25-30）、肥胖（≥30）三组，并在调整血药浓度、性别、共病、年龄等因素后分析了BMI与抑郁症状及治疗反应的相关性。
811名受试者中，正常/低体重、超重、肥胖者所占比例分别为48%、31%和21%。相比于体重较轻者，肥胖者躯体共病更重，既往抑郁发作次数更多。治疗后，正常/低体重者BMI较前显著升高，肥胖者较前显著降低，均具有统计学意义。
如表1，对于整个样本而言，BMI自基线至8周的改变与基于HAMD量表总分的抑郁总体严重度变化显著相关——治疗后BMI升高幅度越大，抑郁改善越显著。这一效应主要来自正常/低体重者（p=0.001）及超重者（p=0.028），肥胖者未见此效应（p=0.531）。年龄对这一相关性无显著影响。
表1各组受试者BMI自基线至8周的变化与抑郁总体严重度变化的相关性
如图1，线性回归分析显示，相比于基线正常/低体重者及肥胖者，超重者从抗抑郁药治疗中的获益最为显著（p=0.034）。进一步分析显示，血药浓度、年龄、性别等均不能解释上述相关性；去除「食欲降低」这一量表条目后，结果仍保持稳定。
图1 各组受试者抑郁总体严重度随治疗时间的变化情况
将抑郁症状分为心境症状、认知症状及植物神经症状三类，对于整个样本而言，上述三类症状的改善均与BMI的增加显著相关；对于正常/低体重者而言，心境症状及植物神经症状的改善与BMI的增加显著相关。另外，基线BMI主要影响植物神经症状（p=0.008）及认知症状（p=0.014），而不显著影响心境症状（p=0.065）。
尽管存在某些局限性，如属于二次分析、未测定内脏脂肪等，但本项研究仍得到了一些有益的发现。例如，基线肥胖者对抗抑郁药治疗的反应可能不及体重相对较轻者，且治疗早期BMI的升高与抑郁严重度的下降显著相关。然而，上述结果的具体机制仍不明，有待进一步研究。
文献索引：Dreimüller N, Lieb K, Tadić A, et al. Body mass index (BMI) in major depressive disorder and its effects on depressive symptomatology and antidepressant response. J Affect Disord. Jul 2;256:524-531. doi: 10.1016/j.jad..06.067. [Epub ahead of print]
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
本研究有趣且颇具临床意义。抑郁症的危害和疾病负担毋庸多言，但同时抑郁症的机制至今却扑朔迷离。既往存在大量研究分别从临床特征、遗传、蛋白组学以及影像学等方面切入，试图寻找抑郁症的生物学标记物，但是结果可重复性太差。究其原因，可能关乎抑郁症的异质性，即不同亚型抑郁症的存在对研究结果存在干扰。
因此本研究最大的缺憾在于仅从单一角度（HPA轴异常、代谢异常）研究抑郁症的特征和疗效预测问题，可能不能代表所有抑郁症类型；同时，由于肥胖影响因素杂多，如果不能排除其他混杂因素的影响，研究的说服力将因此受限。
关于抑郁症的肥胖问题，可能与HPA轴异常、糖皮质激素受体异常、胰岛素抵抗等因素有关，临床实践发现抑郁症患者体重异常（包括肥胖和低体重）的比例确实较高，不同的体重特征确实会影响临床医生的治疗选择，如对体重过低的患者我们可能要选择增强食欲的药物，而对于超重/肥胖患者（尤其是年轻女性），我们一定要做好体重控制，否则将严重影响治疗依从性。本研究从体重指数（BMI）这一指标预测抑郁症患者的预后实属创新，如果结论能得到证实，确实方便实用。
患者对抗抑郁治疗的反应性与疾病机制有关，而体重异常同样与疾病发病机制有关，因此有假说认为，体重异常变化可能与抗抑郁治疗的疗效相关，本研究发现超重患者的疗效较好，可证实该假说。然而肥胖可能是由于胰岛素抵抗造成的，也有研究认为肥胖可能是难治性抑郁的指标物之一，因此本研究发现肥胖患者的治疗效果较差也就不足为奇了。目前抑郁症的治疗仍缺乏个体化治疗，肥胖患者可能需要更大的治疗剂量，但实践于临床时需要基于药物浓度监测个体化治疗。
结合以上情况，对于肥胖患者除了要适当加大抗抑郁剂量外（有研究认为应该根据体重用药而不是仅仅按照药物说明书标准），需要尽量避免使用让患者体重增加的药物（如米氮平等），同时在治疗过程中一定要注意让患者控制体重（如控制饮食，加大运动量等），这对于患者的疗效和依从性都有很大益处。
肥胖是抑郁症（MDD）最普遍的躯体合并症之一。该研究旨在研究体重指数（BMI）与MDD的症状以及抗抑郁药治疗结果间的关系。结果显示，BMI与抗抑郁治疗结局之间存在关联：超重患者对抗抑郁治疗表现出最佳反应；基线时的BMI与抑郁症的神经营养和认知症状的改善显著相关；此外，研究期间体重增加与更好的治疗反应相关，而与症状复杂无关。研究首次得到结论：在研究期间，BMI初始升高较高的患者与抑郁严重度的下降显著相关，且伴肥胖的抑郁症患者疗效不佳。
但是该研究同样存在不足之处，研究仅仅将BMI作为研究治疗反应的变量，缺乏腰围、脂质和可能的炎症标记物（例如C反应蛋白）等更全面的数据。另外，该研究仅测量了初始体重增加，没有关于体重变化过程的任何长期随访数据。
大多数研究发现，抑郁症患者的肥胖率更高，肥胖与抑郁间存在互因关系。一项荟萃分析显示，肥胖会增加患抑郁症的风险，反之亦然。这表明抑郁症与肥胖之间存在相互关系,也表明这两种疾病的病理生理学可能重叠。遗传、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、免疫炎症激活、能量代谢的神经内分泌调节剂（包括瘦素和胰岛素）以及微生物组有关可能会增加患抑郁症和肥胖症的风险。同样，抑郁和代谢综合症与生物节律、血清脂质分数和胰岛素抵抗相关。
临床上需要关注患者的代谢问题。1）所有患者均应常规接受代谢指标检测，体重增加显著或使用特定抗抑郁剂的患者，监测宜更频繁。2）腰围是代谢综合征的重要体征，需要密切关注。3）实验室检查也有助于诊断。基线血脂、空腹血糖、促甲状腺激素及T4都是重要指标。若患者出现体重迅速增加迹象，或者BMI≥30kg/m2，需每3-12个月随访监测。4）对于伴肥胖的抑郁症患者，需要进行干预措施，包括：认知行为治疗、心理教育、及基于营养和身体锻炼的干预措施。同时需嘱咐患者合理搭配膳食结构，多吃蔬菜、水果，多运动，多与亲戚朋友交往，参加社会活动，保持健康的生理状态和心理状态。效果最好的干预措施是那些带有预防性质的方式（与减重性干预相对），以及包括饮食及身体锻炼在内的个体干预。
抗抑郁药也是导致肥胖的重要原因之一，有些药物会给患者带来更严重的代谢综合征。但是每种抗抑郁药的个体差异很大，因此治疗结果不确定。对于BMI较高的患者，抗抑郁药治疗效果较差。一种解释认为可能是由于脂肪组织中药物分布的差异所致。抗抑郁药具有亲脂性，对脂肪组织具有很强的亲和力，分布量更大。由于女性通常比男性具有更高的脂肪组织和体内脂肪百分比，因此女性的半衰期比男性长，女性倾向于表现出更大的药物分布量。
许多抗抑郁药具有增重的副作用，但风险不一。具体而言，TCAs如阿米替林和米氮平相较于SSRIs和SNRIs更容易出现体重增加的副作用。在临床中，SSRI和文拉法辛对患者的体重影响较小。但是接受SSRIs及SNRIs治疗后，突触间隙5-HT积累导致5-HT2C受体下调，也可能造成了体重增加。SSRIs及SNRIs中，帕罗西汀是引发长期体重增加最严重的一个：研究显示，该药4个月可平均增重2.73kg。理论上，SNRIs可通过上调NA引起恶心及食欲下降，因此增重风险相对较低；SNRIs对NA的作用存在剂量-反应曲线，剂量越大上述效应越明显。SSRIs中，西酞普兰、艾司西酞普兰的受体作用较为纯净，理论上较少引发此类副作用。
当单纯进行生活方式干预疗效不足，且更换抗精神病药不可行时，联用二甲双胍是第一选择。二甲双胍联合生活方式干预是可行且有效的。二甲双胍是其中得到最广泛研究的药物，可使体重平均下降3.17kg，其剂量范围为500-2,550mg/d。尽管存在腹泻、恶心及腹胀等副作用，但该药的总体耐受性良好。该药不应被处方给肌酐清除功能受损的患者。研究显示，对于同时使用二甲双胍及改变生活方式的患者而言，其体重下降及总体代谢指标均优于安慰剂 改变生活方式，或单用安慰剂。
Meta分析显示，肥胖与抑郁存在双向关系：肥胖可升高抑郁风险，反之亦然。以往，不同研究对抑郁症状采用的评分系统不同，研究结果缺乏同质性，体重、肥胖与不同抑郁症状之间是否相关存在争议。本研究对早期药物调整（EMC）研究数据进行了二次分析，拟确定BMI与抑郁严重程度、抑郁症状学与抗抑郁治疗反应的相关性，它不仅评估了基线BMI，同时在抗抑郁治疗过程中每周评估BMI，由此看来研究结果具有参考价值。
研究发现，基线肥胖者对抗抑郁药治疗的反应可能不及体重相对较轻者，且治疗早期BMI的升高与抑郁严重度的下降显著相关。另外本研究仍然存在局限性，如属于二次分析、未测定内脏脂肪等。研究提示，相比于基线正常/低体重者及肥胖者，超重者从抗抑郁药治疗中的获益最为显著；对于明显肥胖（如BMI≥30）的抑郁症患者，减重有助于提高对抗抑郁治疗的反应。基于本人临床诊疗，抑郁症状不同的患者对不同抗抑郁药物的反应及疗效不同；今后将进一步关注基础BMI、BMI的改变等指标对抗抑郁药物的反应。
如果觉得《抗抑郁疗效与抑郁症患者体型有关？| 喜点评 &#183; 第 54 期》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！
