研究背景
表现为血栓性微血管病 (TMA) 体征的情况包含了多种不同疾病。病理学上的标志是小动脉和毛细血管血栓形成,而临床体征则是机械性溶血、血小板减少和急性肾损伤或神经系统的表现。目前对 TMA 各种综合征的分类存在异质性,且往往不考虑其潜在的病理生理。因此,我们根据导致 TMA 不同综合征的病因提出一个简化的分类。我们建议将不同的 TMA 综合征分为遗传性和获得性两类,并根据遗传背景或基础疾病进行分类。
目前文献对 TMA 的分类往往模棱两可甚至有些混乱。Brocklebank 等人最近指出,与这种语义困境有关的挑战来自于历史原因和对不同TMA不断发展的病理生理学基础的理解。几个医学专科医师临床观点的分歧,包括儿科、血液科、免疫科和肾病科医师,促成使用 TMA 命名法的相关差异(图 1)。
图1. 诊断和治疗TMA 综合征涉及不同的医学专科(采用传统的 TMA 分类)。OB-GYN,产科-妇科;HELLP,溶血,肝酶升高,血小板计数低;HUS,溶血性尿毒症综合征;TTP,血栓性血小板减少性紫癜;aHUS,非典型溶血性尿毒症综合征;STEC-HUS,产志贺毒素大肠杆菌相关 HUS;SIRS,全身炎症反应综合征;DIC,弥散性血管内凝血。
Berger在他的文章“非典型溶血性尿毒症综合征:需要澄清的一种综合征”中,认为血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 和产志贺样毒素大肠杆菌 (STEC)-溶血性尿毒症综合征 (HUS) 是不同的疾病实体。然而,所有其他 TMA 综合征被总结为非典型 HUS (aHUS),原发性或继发性。我们建议修改 Brocklebank等的分类(其基于 Nester 和 George引入的术语),其使用术语原发性 TMA,包括遗传性 [aHUS 伴补体基因突变;TTP 伴 ADAMTS13 突变;钴胺素 C 缺乏介导的 TMA;diaycylglycerol 激酶 ε (DGKE) TMA] 和获得性 [TTP 伴 ADAMTS13 自身抗体;aHUS 伴补体因子 H (CFH) 自身抗体] TMA。Brocklebank 等 [3] 提出的另外两组 TMA 包括一大组继发性 TMA(实体器官移植后的新生 TMA;骨髓移植后的 TMA;药物诱导的 TMA;伴有严重高血压的 TMA;伴有自身免疫性疾病的 TMA;妊娠相关 TMA;溶血、肝酶升高、低血小板计数综合征;伴有肾小球疾病的 TMA;恶性肿瘤相关 TMA)和感染相关 TMA(STEC-HUS(产志贺样毒素大肠埃希菌相关 HUS);肺炎球菌 HUS;人类免疫缺陷病毒 (HIV) 相关 TMA;其他感染)。
与前述 TMA 分类一致,我们对有遗传原因的 TMA 使用术语“遗传性 TMA”[补体基因变异 TMA(以前称为 aHUS)、ADAMTS13 变异 TMA(以前称为 TTP)、DGKE 变异 TMA、纤溶酶原 (PLG) 变异 TMA、血栓调节蛋白 (THBD) 变异 TMA]。第二类包括获得性 TMA,如图 2 所示,本图所示的分类考虑了遗传性和获得性 TMA 之间的重叠,因为遗传性 TMA 可能需要一个触发因子,获得性 TMA 也可能有遗传背景。但是,如果疾病发生在已知致病或可能致病遗传变异的患者中,我们将疾病归类为遗传性。直到最近,已确定的与补体基因变异型 TMA (cTMA) 发病有关的基因有 CFH、CFI、CFB、C3、THBD、PLG 和 CD46。然而,最近 Bu 等发现玻连蛋白(一种末端补体复合物形成抑制剂)是 cTMA 的遗传风险因子。
图2.TMA 综合征的病因学分类。两大类包括遗传性 TMA 和获得性 TMA,遗传性和获得性 TMA 之间有一些重叠。遗传性 TMAs 可能需要一个触发因子,而获得性 TMAs 可能也有遗传背景。颜色编码:蓝色:遗传性;汽油蓝色:获得性;绿色:对治疗的反应;红色:不明确的疾病实体。ADAMTS13,一种具有凝血酶敏感蛋白 1 型基序的解整合素和金属蛋白酶,成员 13;MMACHC,甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症 C 型蛋白;Aab,自身抗体;TMA,血栓性微血管病;DGKE,甘油二酯激酶 ε;MMACHC,甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症 C 型蛋白;PLG,纤溶酶原;THBD,血栓调节蛋白;CFH,补体因子 H;PE,血浆交换。
TMA 综合征的诊断和分类仍然是一个挑战,因为直到现在才有一个统一的分类。拟定的不同分类要么未侧重于潜在的病理生理学,要么过于复杂。这就是为什么我们提出了一种新的基于 TMA 综合征病因学的分类方法(图 2)。
TMA 综合征的治疗历来集中于血浆置换 (PE)。然而,最近,终末补体抑制剂 eculizumab 上市,并在不同的开放标签研究和病例系列中显示出有希望的结果。在我们中心,PE 是 TMA 的一线治疗,只有在治疗失败或不耐受的情况下,我们才会转为补体抑制治疗。
研究者说
当然,这种分类并不总是明确适用于每一种情况,因此强烈建议不时对已确定的诊断进行重新评估。
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