肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占 85%,大部分 NSCLC 患者在确诊时已经处于晚期,幸运的是在东亚肺腺癌患者中,EGFR 基因突变率高达 50% 左右。
目前,EGFR-TKIs 已被广泛应用于 EGFR 敏感突变的晚期 NSCLC 患者,并明显延长了该类患者的生存时间。然而,在接受一段时间的 EGFR TKIs 治疗后,几乎所有的患者都不可避免地出现耐药。今天我们就来详细了解下 EGFR TKIS 的耐药机制及其耐药后的治疗策略。
第一、二代 EGFR-TKI 的获得性耐药机制
第一代 EGFR-TKI 是可逆性的酪氨酸激酶抑制剂,EGFR 基因突变阳性患者中可获得约 10 个月的中位 PFS,但终归会发生获得性耐药,其重要分子机制是 EGFR 基因 20 号外显子 T790M 突变,目前国内可以获得的第一代 EGFR-TKI 包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。
第二代 EGFR-TKI 药物的研发思路是进一步促进药物与 ErbB 受体网络形成共价结合,从而不可逆地、完全中断信号传导,从而带来持续且广谱的抗癌活性。其代表药物为阿法替尼。
通过二次组织活检,大约可以明确 60%~70% 接受 EGFR TKI 治疗患者的获得性耐药机制。总体而言, 一、二代 EGFR-TKIS 的获得性耐药机制主要可分为以下四类:
1. EGFR 通路出现了二次突变,最常见的是 T790M 突变,约占耐药患者的 50% 左右;
2. 旁路或者下游通路激活,如 MET 扩增、Her2 扩增、PI3K/AKT 通路活化、与 IGF1R 通路的交互作用、 FGFR1 激活、 BRAF 突变等;
3. 组织或者表型转化,如腺癌向小细胞肺癌转化, 上皮细胞向间叶细胞转化;
4. 药理学的原因, 如因为药物的血脑屏障透过率低导致脑转移。
第三代 EGFR-TKI 耐药机制研究进展
以奥希替尼为代表的第三代 EGFR-TKI 的出现为晚期非小细胞肺癌的耐药治疗带来了曙光, 年,奥希替尼(商品名: 泰瑞沙)在中国正式上市,对于接受第一代靶向药治疗发生耐药的 EGFR T790M 突变的晚期肺癌患者来说有了新选择。然而大部分患者的中位无疾病进展期约 10-12 个月,此后便会出现耐药,导致疾病的进展。
科学领域对奥希替尼的耐药机制研究更为深入。目前来看,奥希替尼的耐药机制主要分为 3 大类:EGFR 基因上又产生新的突变,其他基因发生了变异,转化为小细胞肺癌。
01依赖 EGFR 通路
新发 EGFR 突变:EGFR-C797S 突变是导致奥希替尼耐药最常见的继发突变。C797S 是 EGFR20 号外显子 797 位点上丝氨酸取代了半胱氨酸的错义突变,位于 EGFR 的酪氨酸激酶区, C797S 的突变使得奥希替尼无法在 ATP 结合域内继续形成共价键,从而失去抑制 EGFR 激活的效果,导致耐药的发生。
顺式突变:EGFR C797S 突变与 T790M 突变主要呈顺式构型(即位于同一条染色体上), 占 85% , 对目前获批的 EGFR-TKIs 单药或联合治疗均耐药;
反式突变:约 10% 患者为 C797S/T790M 反式构型(即位于不同染色体上), 肿瘤细胞对奥希替尼耐药, 但对第一代 EGFR-TKIs 和奥希替尼联合治疗敏感;
单纯 C797S 突变:小部分患者仅有 C797S 突变, 未合并 T790M 突变, 如果 C797S 在 T790M 野生型细胞中发生, 则会导致对奥希替尼耐药, 而保留对第一代 TKIs 的敏感性。
T790M 减少或消失:T790M 突变减少或消失可能是奥希替尼选择性压力的结果, 使 T790M 突变阴性克隆成为主导, 也反映了肿瘤的异质性。T790M 的突变负荷可以预测奥希替尼治疗效果, 突变负荷越大, 效果越好。相反,T790M 消失的患者奥希替尼治疗的效果更差。
02非依赖 EGFR 通路
MET 和 ERBB2 (HER2) 扩增:MET 和 HER2 扩增作为重要的旁路激活途径, 在一代及三代 TKI 药物耐药机制中都具有重要地位。MET 属于肝细胞生长因子受体, 具有酪氨酸激酶活性, 参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控, 是细胞增殖、分化和运动的重要因素。
MET 抑制剂克唑替尼单独或联合奥西替尼可以迅速改善携带 MET 扩增的奥西替尼耐药患者的病情。
HER2 和 MET 扩增可以在应用第三代 EGFR- TKI 之前就存在, 也可以在应用第三代 EGFR-TKI 之后出现, 伴或不伴 T790M 突变消失。
T-DM1 联合奥西替尼可以延迟并治疗奥西替尼的耐药(T-DM1 是一种抗体—药物偶联物,由 HER2 抗体曲妥珠单抗连接微管蛋白抑制剂 emtansine)。
PIK3CA 基因突变:通过 PI3K/AKT/mTOR 途径激活的 PI3K 脂质激酶家族亚基 PIK3CA 是肺腺癌的致癌驱动基因之一, 常与 HER2、 MET 及 EGFR 等其他突变合并存在, 存在 PIK3CA 突变的肺癌患者中位生存时间更短。
胰岛素样生长因子-1 受体( Insulin-like growth factor-1 receptor, IGF1R ) 通路:IGF1R 主要通过下游 PI3K/Akt 信号通路参与调节细胞生长、分化、凋亡、转化和其他重要的生理过程, IGF1R 导致 EGFR-TKI 继发耐药也主要是通过 PI3K-AKT 途径实现的。可通过应用 IGF1R 抑制剂联合 EGFR- TKIs 治疗来克服耐药。
03细胞表型的转变
在第一代和第三代 EGFR-TKIs 治疗后都能观察到 NSCLC 的 SCLC 转化, 其在第一代 EGFR-TKI 的耐药机制中占 11%。Rb1 和 p53 基因失活的 EGFR 突变腺癌更易发生 SCLC 转化。
临床上通常使用铂类双联化疗,来治疗小细胞肺癌转化的奥西替尼耐药患者。与对奥西替尼敏感的细胞相比,小细胞肺癌转化的耐药细胞对于紫杉醇更加敏感。这一发现表明,紫杉醇可能是携带小细胞肺癌转化的奥希替尼耐药患者的有利选择。
第三代 EGFR-TKIs 的耐药机制与第一代类似, 但是更为复杂, 往往多种机制并存。出现耐药后需要更为准确的血液、组织学检测, 寻找可能的耐药机制, 为临床下一步治疗提供线索。同时,换一种思路,如尝试联合免疫检查点抑制剂、抗血管生成治疗等,从另一种角度去攻克肿瘤,或许会收获不错的效果。奥希替尼耐药后的治疗策略,需要综合去评估与制定。
编辑:decie | 责任编辑:王弘
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