文章来源：中华结核和呼吸杂志,42(11):810-812
DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939..11.004
作者：肖伟
单位：山东大学齐鲁医院
摘要
支气管舒张剂是慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）治疗的基石。既往对于支气管舒张剂的研究大多聚焦于慢阻肺患者的支气管舒张机制和改善呼吸系统症状的效能，而严重忽视了支气管舒张剂对位于同一胸腔内的心血管系统的效应。临床上对于慢阻肺患者的心功能异常，往往注重其右心功能的改变，甚至片面地认为慢阻肺相关的心脏异常就是右心的问题，即使存在左心功能问题也归因于继发于右心异常。事实上，在慢阻肺早期即可存在左心功能异常，慢阻肺患者常伴随左心室充盈障碍。近年来的研究结果表明，支气管舒张剂治疗在缓解慢阻肺患者肺部过度充气状态的同时，也可改善心脏结构和功能，使患者获益。
正文
全球慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）防治创议（global initiative for chronic obstructive disease, GOLD）自2001年正式推出以来，每年1次更新，5年进行一次较大修订，无论更新或者修订，支气管舒张剂在慢阻肺治疗中的"基石"地位从未改变。
多年来，人们对于支气管舒张剂的研究大多聚焦于慢阻肺患者的支气管舒张机制和改善呼吸系统症状的效能。迄今，多项在GOLD文件修订中具有证据等级A级地位的大型临床研究，譬如UPLIFT研究、FLAME研究及IMPACT研究等，其主要观察终点为急性加重频率和（或）肺功能下降速率等。最直接的理解可能基于慢阻肺的疾病特征——持续的呼吸道症状和气流受限[1]。传统观念里人们更多地关心支气管舒张剂对于慢阻肺的症状和气流受限的缓解作用，却严重忽视了支气管舒张剂对位于同一胸腔内心血管系统的效应，这种"忽视"理应予以矫正。本文主要讨论支气管舒张剂对于慢阻肺患者左心功能获益的有关问题。
由于慢阻肺患者存在肺动脉高压的病理生理变化，临床上对于慢阻肺患者多注重其右心功能异常，甚至片面地认为，慢阻肺相关的心脏异常就是右心的问题，即使存在左心功能问题也归因继发于右心异常。
事实上，在慢阻肺早期即可能合并有左心功能异常[2,3]，慢阻肺的左心功能受损比较常见，主要表现为左心舒张功能不全[2,3,4]。1990年，美国著名肺脏病学专家Butler[5]提出，慢阻肺的气体陷闭引起左心室舒张末期的压力增高，导致左心室的充盈障碍，这一理念基于两项具有里程碑意义的研究提出[6,7]。但在此后很长一段时期，人们对此没有给予应有的关注。后的心脏超声研究结果表明，重度慢阻肺患者左心房充盈减少以致左心室前负荷降低[8]，进一步的研究结果显示，肺动脉压力正常的慢阻肺患者同样也存在左心室充盈异常[9]。
Butler[5]形象地描述了肺与心脏的关系："心脏位于肺脏形成的心窝内，肺脏像柔软的双手捧着心脏。慢阻肺患者由于气流阻塞而致肺过度膨胀，此时两肺所形成的心窝就像一双僵硬的手加压于心脏的外面，影响了心脏的舒张末压力、心室充盈、心搏量和心肌做功"。随着心-肺影像诊断技术的发展，慢阻肺的肺功能损伤对于左心功能影响的关系日渐清晰。Watz等[10]发现深吸气量/肺总量（IC/TLC）≤0.25的患者左心室舒张功能显著损伤；Barr等[11]用肺部高分辨率CT和心脏核磁共振证实了在非重度慢阻肺的患者中，肺气肿百分比、气流受限严重程度均与明显的左心室充盈减少、心输出量降低相关；在有吸烟史的患者中，这种相关性更强；即使在从不吸烟的患者中，肺气肿比例仍与左心功能存在相关性。最新研究结果显示，慢阻肺的肺功能损害与左心室壁张力之间密切相关，提示慢阻肺左心室功能损害至少部分系由于慢阻肺的机械因素所致[12]。
左心舒张功能不全通常表现为心室舒张早期功能受损，心室顺应性下降和左心室僵硬度增加导致左心充盈压升高。舒张功能不全时心动周期中的等容舒张期、快速充盈期及缓慢充盈期的时限相对延长，此时心脏射血分数正常，可维持静息及一般体力活动时的每搏输出量，但不能满足心排量增高的需求如剧烈活动等。当左心舒张功能不全进展，左心室舒张末压升高，引起左心房和肺静脉压力升高、肺循环充血，出现咳嗽、咳痰、呼吸困难及活动耐力下降等症状，与慢阻肺表现相似。舒张性心力衰竭进一步发展，将引起肺动脉高压，右心室后负荷增加，继而右心房和腔静脉压力升高，出现体循环淤血及其相应症状，加重右心功能不全的表现。
上述病理生理变化机制表明，慢阻肺和心功能不全尤其是左心功能不全的症状可能相互混淆，临床诊断二者之一时，其他症状常被忽略，导致治疗效果不满意。当慢阻肺急性加重或心功能不全急性发作时两者几乎难以鉴别。临床上常常可以遇到这样的情形：慢阻肺患者因呼吸困难加重而住院，经过舒张支气管、祛痰、吸氧等常规治疗后，症状迅速缓解，出院后几天症状反复又再次入院。究其原因，大多因为患者出院后没有重视支气管舒张剂的规范使用。对于这类短期内"反复急性加重又迅速缓解"的慢阻肺患者应注重左心功能异常诊查和纠正。从病理生理的角度来看，缓解肺的过度充气状态应该能够使心脏获益。
Stone等[13]用心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）的方法检测了96例无缺氧慢阻肺患者吸入糠酸氟替卡松/维兰特罗（fluticasone furoate/vilantero, FF/VI），一种吸入糖皮质激素/长效β2受体激动剂（ICS/LABA）前、后的心脏结构、容积和功能，结果表明慢阻肺患者经过改善肺过度充气状态的药物治疗，可在较短疗程内改善患者心脏结构/功能和肺血管搏动性。该研究中最引人瞩目的数据资料是慢阻肺患者接受ICS/LABA治疗后，左、右心室舒张末期容量和搏出量明显改善，证实了药物治疗在缓解慢阻肺患者肺过度充气状态的同时也改善了心脏结构和功能[14]。
5月和5月Jens Hohlfeld的研究团队先后在柳叶刀和AJRCCM上发表了他们的系列研究——CLAIM研究，该研究结果使我们对支气管舒张剂治疗慢阻肺的心脏获益有了更多的期待。该研究是一项应用双支气管舒张剂（茚达特罗/格隆溴铵）的随机、双盲、交叉、安慰剂对照、单中心的系列临床研究，分为两部分：研究1使用双支气管舒张剂改善慢阻肺患者肺过度充气后心室充盈的变化[15]；研究2观察双支气管舒张剂对肺微血管血流和肺通气的影响[16]。入组标准：确诊慢阻肺，年龄>40岁，吸烟史≥10包年，吸入支气管舒张剂后FEV1<80%，FEV1/FVC<0.7，肺过度充气（RV>135%）。排除标准：心律失常，心力衰竭（左心室射血分数<40%），不稳定性心绞痛或未控制的高血压病。研究1应用磁共振成像测定用药前后心脏结构和功能参数和肺功能指标变化；研究2应用动态增强磁共振检测直径<500 μm的肺微血管血流（pulmonary micro blood flow, PMBF），同时应用相位分辨功能性肺磁共振检测区域的通气情况。共纳入62例符合标准的患者，研究1在双支气管舒张剂治疗14 d后，左心室舒张末期容积较治疗前增加10%；而安慰剂组左心室舒张末期容积没有变化。相关性分析结果显示，残气量与左心室舒张末期容积和右心室舒张末期容积呈显著负相关；左心室舒张末期容积与深吸气量显著相关。结果表明慢阻肺患者吸入双支气管舒张剂可显著改善肺过度充气状态，增加心室舒张末期容积，改善心室充盈。研究2在双支气管舒张剂治疗14 d后，总体PMBF和各区域PMBF均显著改善，治疗组肺区域通气增加12.4%，通气不足肺组织比例降低14.3%，区域通气变异系数降低15.7%。结果表明应用双支气管舒张剂能够改善慢阻肺过度充气患者的肺微血管血流和区域性肺通气。CLAIM研究为存在肺过度充气的慢阻肺患者心肺相互依存关系提供了新的重要数据，与既往应用ICS-LABA的研究相比，该研究为缓解肺过度充气与改善血流动力学和慢阻肺症状之间的联系提供了更加清晰的证据[17]。CLAIM研究有助于理解支气管舒张剂改善心室充盈的机制：支气管舒张剂不但因缓解肺过度充气解放了心脏压迫，更因为通过减少气体潴留、减轻肺微血管系统受压，增加肺灌注，同时改善区域肺通气，纠正V/Q失衡，增加流入左心的静脉血流量，进而改善心室充盈[18]。可见支气管舒张剂在缓解肺脏的过度充气的过程中，其直接益处是改善肺功能，间接益处是改善心功能,从而使慢阻肺患者最大程度上的获益。
需要特别强调的是：第一,对于存在高血压性心脏病、冠心病或心房颤动等心血管疾病的慢阻肺患者，可能不会从应用支气管舒张剂后增加心室充盈中获益，从CLAIM研究的入组标准上我们能够意识到对于有上述心脏合并症的慢阻肺患者可能并不适用；第二，虽然迄今的研究已经充分证明肺过度充气与心室充盈障碍之间密切相关关系，但两者之间的因果关系尚待进一步确证，因而将支气管舒张剂作为改善慢阻肺患者心血管疾病结局的预防策略时机尚不成熟[17,18]。
未来亟待对一些问题开展前瞻性临床研究，譬如探讨肺过度充气的缓解和心室舒张末期容积增加可否准确反映慢阻肺患者的心血管功能，慢阻肺患者可否从使用支气管舒张剂导致的心室充盈增加中长期获益等[13,17,18]。
总而言之，慢阻肺患者的心肺相互作用涉及许多病理生理机制，是一个充满挑战、复杂的研究领域，肺过度充气对心血管系统的影响及其干预措施正在倍受关注而成为热点问题。慢阻肺患者经支气管舒张剂短期的治疗其心脏获益已经被研究证实，但是支气管舒张剂可否使慢阻肺的心脏长期获益，尚待进一步的前瞻性临床研究。
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