人体每天从膳食中摄入胆固醇，自身也在不断合成。这些胆固醇主要用于胆汁酸的合成，其次为类固醇激素合成。正常情况下，人体会控制自身合成速率，使其与摄入和消耗达成三方平衡，保证血液中的胆固醇含量稳定在150-200 mg / dL范围内。
HMGR（HMG辅酶A还原酶）是胆固醇合成的限速酶，所以它的活性和数量调控是胆固醇合成调控的主要手段。酶活性调控主要是可逆磷酸化修饰和胆固醇的反馈抑制，数量调控主要是固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的转录调节，以及酶的泛素化降解。
HMGR的结构域及功能。引自Semin Cell Dev Biol. Sep; 81: 121-128.HMGR的共价修饰主要是被AMP激活的蛋白激酶（AMPK）磷酸化失活，而HMGR磷酸酶（PP2A）可将其水解恢复活性。
AMPK本身通过磷酸化激活。负责激活的主要激酶是LKB1（肝激酶B1），其次为钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶β（CaMKKβ）。负责去磷酸化灭活的还是PP2A。
HMGR的活性调控，引自磷蛋白磷酸酶（PPP）家族包括PP1、PP2A、PP2B（也称PP3）、PP4-PP7。其中的PP1我们在糖原代谢调控中接触过。PPP都含有催化亚基（C）和调节亚基（R）。调节亚基一般有多种，负责酶的底物特异性、细胞定位和调控等，可以与催化亚基形成多种组合，从而与多种多样的激酶互相调节。
蛋白激酶和磷蛋白磷酸酶在有丝分裂期间的相互调节，引自Front Cell Dev Biol. Mar 22;6:30.PP2A还需要一种支架亚基，所以是异三聚体。其中支架亚基（最初称为A亚基，基因为PPP2R1）和催化亚基组成核心酶，再与调节亚基组装成全酶。理论上说，PP2A通过亚基的组合，可以产生上百种不同全酶，每个都有潜在不同的底物特异性等（Front Cell Dev Biol. Mar 22;6:30.）。
cAMP途径也参与HMGR调控。cAMP激活PKA，使PP2A的调节亚基（图中的PPP2R）磷酸化，导致PP2A释放，从而防止HMGR去磷酸化而重新激活。
HMGR的合成与降解调控都受胆固醇调控。当胆固醇含量超过正常水平时，HMGR转录减少，降解增加。在缺乏固醇的细胞中，HMGR比较稳定，半衰期为10–15小时；而在固醇丰富的细胞中，其半衰期仅有0.5–4小时（J Biol Chem. Sep 16; 286(37): 32150–32161.）。
哺乳动物HMGR的降解是由泛素-蛋白酶体系统介导的。HMGR通过其N端区域锚定在ER中，该区域横跨膜八次，并包含一个固醇感应域。所以泛素化过程可被胆固醇加速。泛素化位点是Lys248和Lys89，而前者是多泛素化的主要受体位点（J Biol Chem. Sep 10; 279(37): 38184-93.）。
HMGR跨膜结构域及泛素化位点。引自Semin Cell Dev Biol. Sep; 81: 121-128.这个降解过程现在称为内质网相关降解（ERAD），由固醇在ER膜中的积累引发的。
HMGR的泛素化降解。引自Semin Cell Dev Biol. Sep; 81: 121-128.降解过程需要多种分子参与，包括ER膜蛋白Insig（下文介绍）、香叶基香叶基焦磷酸（GGPP），以及一种转移酶蛋白UBIAD1（Semin Cell Dev Biol. Sep; 81: 121-128.）。
UBIAD1与HMGR降解。引自Semin Cell Dev Biol. Sep; 81: 121-128.HMGR的转录调控涉及到固醇调节元件结合蛋白（sterol regulated element binding protein, SREBP）。固醇调节元件（SRE）是一种由8个碱基构成的模体，SREBP是可以与之结合的转录因子。有多种脂代谢相关基因采用这种转录调控模式。
人类表达两种不同的SREBP，称为固醇调节元件结合转录因子1（SREBF1）和SREBF2。哺乳动物的SREBF1有两种转录本，SREBP-1a和SREBP-1c（也称为adipocyte differentiation-1，ADD1）。人的SREBP-1a在脾脏和肠道中占主导地位，而在肝脏、脂肪组织和骨骼肌中以SREBP-1c为主。
SREBP-1a调节胆固醇和脂肪酸生物合成途径中的所有SREBP反应基因。SREBP-1c主要调控脂肪酸合成相关基因，并参与脂肪细胞的分化。SREBP-2在肝脏中调控胆固醇稳态相关基因（固醇生物合成和LDL受体基因等）的表达。
三个SREBPs都被蛋白水解激活，而蛋白水解由细胞中固醇水平控制。全长的SREBP定位于内质网膜中。其C末端结构域（CTD）可与SREBP裂解激活蛋白（SCAP）的C末端区域（WD40重复序列）相互作用。
SCAP的N端结构类似于HMGR，含有固醇感应域（SSD），可以充当胆固醇感受器。当细胞膜中固醇含量超过5%（摩尔比）时，SCAP与胆固醇结合，然后再与Insig蛋白（insulin-induced gene）结合，将整个复合物将保留在ER中。
SREBP的酶解调控。引自Insig编码基因有两个，INSIG1和INSIG2。前者主要在肝脏表达，后者广泛表达。除调控SREBP外，Insig蛋白还可激活HMGR的固醇依赖性降解。在ER膜上，氧化固醇可诱导Insig与HMGR相互作用，从而将泛素连接酶gp78募集至HMGR，导致HMGR泛素化并进入蛋白酶体降解。
当固醇不足时，SCAP不与Insig相互作用，SREBP-SCAP复合物就会进入含有COPII的囊泡中，被转运到高尔基体。然后SREBP依次被位点1蛋白酶（site-1 protease, S1P）和S2P切割，将其N末端具有转录因子活性的bHLH结构域释放到细胞质中。然后，bHLH结构域迁移到细胞核中并二聚化，与转录共激活因子形成复合物，从而激活具有SRE基序基因的转录。
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