被运输到细胞质中的乙酰辅酶A,除合成脂肪酸外,还可用于合成胆固醇。
胆固醇此途径前两步与酮体合成是相同的,都是先形成乙酰乙酰辅酶A,再生成β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)。不过因为细胞定位不同,所以负责催化的是胞浆同工酶(ACAT2和HMGCS1)。
大多数乙酰乙酰辅酶A由ACAT2合成,但酮体也可作为一种来源。细胞质中的乙酰乙酰辅酶A合酶(AACS)可催化乙酰乙酸生成乙酰乙酰辅酶A。
HMG-CoA被内质网中的HMG-CoA还原酶(HMGR)转化为二羟甲基戊酸(mevalonate,MVA)。这个反应消耗两摩尔NADPH,是胆固醇合成的限速步骤。HMGR的编码基因是HMGCR,受到严密调控。
MVA经2分子ATP活化,再脱羧,生成异戊烯醇焦磷酸酯(IPP)。6个IPP缩合生成鲨烯。鲨烯是合成胆固醇的直接前体,不溶于水,所以需要由固醇载体蛋白运载。鲨稀环化成羊毛固醇,再经切除甲基、双键移位、还原等19步反应生成胆固醇。
胆固醇合成过程,引自胆固醇合成的一些中间体具有重要生物功能。IPP是活泼前体,可缩合形成胆固醇、脂溶性维生素、萜类等许多物质。从IPP合成鲨稀的一些中间体及其衍生物,如香叶基焦磷酸(GPP)和法尼基焦磷酸(FPP)等,均可看作异戊二烯衍生物,统称类异戊二烯(isoprenoids),具有重要生理作用。
由IPP与FPP缩合,可以合成磷酸多萜醇(Dolichol phosphate)。它是合成脂连接寡糖(lipid-linked oligosaccharide, LLO)的基础,用于蛋白质的N-糖基化。
多萜醇FPP还参与辅酶Q和血红素A的合成,后者是呼吸链复合物IV中细胞色素c氧化酶的辅基。
血红素AFPP和香叶基香叶基焦磷酸(GGPP),可以通过异戊二烯基转移酶的催化对一系列蛋白质进行修饰,称为法尼基化(farnesylation)和香叶基香叶基化(geranylgeranylation),统称异戊二烯化(prenylation)。许多重要胞内蛋白会发生异戊二烯化,包括小G蛋白超家族的大多数成员,以及异三聚体G蛋白和核纤溶酶。
蛋白质被异戊二烯化之后通常会在内质网进行进一步处理。法尼基化蛋白上CAAX盒中的“ AAX”残基通常被Ras转化酶(Rce1)或锌金属蛋白酶Ste24(ZMPSte24)切割。包括脑在内的所有组织中都检测到了这两种酶。切割产生的C端法尼基半胱氨酸被定位于ER 的SAM依赖性甲基转移酶Icmt甲基化。
蛋白质的法尼基化。引自Crit Rev Biochem Mol Biol. Jun; 53(3): 279-310.亲脂性的异戊二烯基团可以促进蛋白质在细胞膜中的锚定,介导蛋白质-蛋白质相互作用和信号转导。
Ras法尼基化和膜运输。引自Crit Rev Biochem Mol Biol. Jun; 53(3): 279-310.已经鉴定或预测了数百种蛋白质会发生异戊二烯化,但研究最多的是小G蛋白中的Ras超家族。它由150多个成员组成,分为五个亚家族:Ras,Rho,Rab,Ran和Arf。这些蛋白质充当分子开关,通过与下游效应子的相互作用,调节多种细胞过程和功能,包括细胞生长和存活、分化和增殖、细胞骨架组织、囊泡运输、基因表达和能量代谢等。
Ras-GTP几乎所有小G蛋白激活下游信号通路的基本启动步骤都是与膜结合,而这依赖于异戊二烯化(有时还需要其他脂酰化修饰)。因此,异戊二烯化对小G蛋白的功能有重要影响。
在质膜上,Ras蛋白以单体和二聚体的形式横向扩散并组装成更高阶的低聚物和纳米簇。纳米簇包含大约六个Ras蛋白,半径约为9 nm,寿命小于1 s。Ras纳米簇是效应子结合和信号传递的平台。
异戊二烯基团在Ras蛋白与膜脂相互作用过程中起着精细的调控作用。例如,不同的异戊二烯链长,会导致不同种类的膜脂与蛋白相互作用(Cell. Jan 12; 168(1-2): 239–251.e16.)。这会影响纳米簇的组装,进而改变信号输出。
异戊二烯修饰的异常与多种疾病有关,包括心脑血管疾病、癌症、骨骼疾病、传染病、早衰,以及包括阿兹海默氏病在内的神经退行性疾病。
越来越多的生化证据表明,类异戊二烯和异戊二烯化蛋白参与AD病理学中的多个过程,包括APP加工和Aβ代谢,tau磷酸化,神经炎症以及突触可塑性和认知功能。
类异戊二烯与AD。引自Crit Rev Biochem Mol Biol. Jun; 53(3): 279-310.因此,类异戊二烯和异戊二烯基转移酶已经成为药物开发的热点靶标(Crit Rev Biochem Mol Biol. Jun; 53(3): 279-310.)。
类异戊二烯代谢及相关抑制剂。引自Crit Rev Biochem Mol Biol. Jun; 53(3): 279-310.
如果觉得《胆固醇代谢与小G蛋白的异戊二烯化修饰》对你有帮助,请点赞、收藏,并留下你的观点哦!