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EASD
西班牙·巴塞罗那
编者按
新型降糖药物SGLT2抑制剂及GLP1受体激动剂近年来可谓是炙手可热，在国内外指南当中的地位也一升再升，主要原因在于这两大类药物除了降糖之外都具有额外的器官保护作用。尤其是在这样一个肥胖“流行”的年代，能降糖、能减重，再拥有其他药物没有的特性，谁不羡慕？正在进行的EASD大会上，由中国的孙晓东教授领导的潍坊医学院附属医院内分泌团队投稿的两项研究就围绕肥胖的小鼠展开，并入选EASD大会口头报告。
恩格列净通过调节Sestrin2介导的AMPK-mTOR信号通路/抗氧化系统改善肥胖相关的射血分数保留心力衰竭
背景和目的：射血分数保留心力衰竭 (HFpEF)是目前最常见的心力衰竭形式，肥胖与其风险增加有关。钠-葡萄糖共转运蛋白-2 抑制剂(SGLT2i)在糖尿病患者中有良好的心血管预后。然而，尚不清楚SGLT2i是否能改善与肥胖相关的HFpEF。Sestrin2是一种缺乏激酶活性的新型应激诱导蛋白，已被证明可以激活AMPK并抑制氧化损伤。因此，本研究旨在明确SGLT2i恩格列净 (EMPA)是否通过调节sestrin2介导的AMPK信号通路和抗氧化系统改善肥胖相关的HFpEF。
材料与方法：6周C57BL/6小鼠正常或高脂饲料12周，给予或不给予EMPA (10mg/kg)治疗8周。超声心动图测定心功能。分子生物学方法检测Sestrin2-AMPK/ mTOR和核因子-红系2相关因子2(Nrf2)/血红素氧合酶-1(HO-1)信号通路。
结果：EMPA可以减轻肥胖小鼠体重、脂肪量、改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，对血压、血脂水平无明显影响。肥胖小鼠左室肥厚明显，间质纤维化严重，线粒体损伤，舒张功能受损，但无明显收缩功能改变。经EMPA治疗8周，肥胖小鼠舒张功能明显改善，左室肥厚、间质纤维化、及线粒体损伤减轻，心肌脂肪浸润减少。EMPA明显上调肥胖小鼠心肌Sestrin2蛋白/mRNA，促进AMPK、eNOS磷酸化，抑制mTOR磷酸化。EMPA明显增强心肌Nrf2和HO-1蛋白，减少心肌脂肪炎症浸润。
结论：EMPA通过调节Sestrin2介导的AMPK信号通路和抗氧化系统，改善肥胖相关的HFpEF，为SGLT2i对心血管保护作用提供了新的机制。
△孙晓东博士在EASD会场进行口头报告
利拉鲁肽通过调控Sestrin2介导的AMPK/Nrf2/HO-1通路对肥胖小鼠非酒精性脂肪肝的改善作用
背景和目的：肥胖与非酒精性脂肪肝（NAFLD）发病风险的增加有关，胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂已被证明通过改善代谢来保护非酒精性脂肪肝。Sestrin2是一种新的高度保守的应激诱导蛋白，是维持机体代谢平衡所必需的。然而，目前尚不清楚Sestrin2介导的能量和氧化还原平衡是否参与了GLP-1对肥胖相关NAFLD的保护作用。因此，本研究旨在明确GLP-1受体激动剂利拉鲁肽是否可以通过上调Sestrin2介导的Nrf2/HO-1信号通路来改善肥胖相关的NAFLD。
材料与方法：雄性C57BL/6小鼠进行普通或高脂饲料喂养8周后，给予或不给予利拉鲁肽(200 ug/kg/d)治疗4周。对肝功能、组织病理学肝损伤进行评估。采用分子生物学方法对Sestrin2/AMPK/核因子-红系2相关因子-2 (Nrf2)/血红素加氧酶(HO)-1通路相关指标进行检测。
结果：利拉鲁肽可以明显减轻肥胖小鼠糖脂代谢、肝脏损伤及肝脏脂质积累 (表1，P<0.05)。利拉鲁肽明显上调肥胖小鼠肝脏Sestrin2蛋白/mRNA、Nrf2蛋白/mRNA及HO-1蛋白水平。
表1. 两组间检测结果比较
结论：利拉鲁肽通过上调肝脏Sestrin2/AMPK/Nrf2/HO-1途径来改善肥胖相关的NAFLD，表明Sestrin2介导的抗氧化系统参与了GLP-1对NAFLD的保护作用。
团队介绍
潍坊医学院附属医院内分泌科是潍坊地区集医、教、研、防于一体的内分泌代谢医疗中心。目前是“山东省临床重点专科”、“山东省优质护理示范病房”、“山东省糖尿病专科护士培训基地”及“国家药物临床试验基地”。近，潍医附院内分泌科发展迅速。临床方面，目前已成为山东地区最大的胰岛素泵治疗中心，糖尿病强化治疗和围手术期胰岛素泵治疗达国内先进水平。同时在肥胖、糖尿病围手术期泵降糖和全院血糖管理等方面做出了自己的特色。在妊娠期糖尿病、糖尿病足的综合诊疗、尿崩症、垂体瘤、腺垂体机能减退、甲状旁腺疾病、儿童矮小症等方面达省内先进水平。科研方面，目前主持和参与国家自然科学基金4项，近5年内发表SCI论文20余篇。在科室主任侯宁宁教授、孙晓东博士的带领下，内分泌科经历了由无到有，由小到大，由弱到强，不断创新，走临床诊疗与基础研究相结合的路线，为一支活跃在国际学术前沿、满足国家重大战略需求、创新能力突出的年轻学术团队。
孙晓东博士医学博士，潍坊医学院附属医院内分泌科副主任，副主任医师，副教授，硕士研究生导师，首批齐鲁卫生与健康杰出青年人才，潍坊名医，潍坊市专业技术拔尖人才, 目前担任山东省糖尿病学会青年委员，山东省医师协会内分泌学会委员。主持和参与国家自然科学基金项目5项，已发表SCI收录文章20余篇，有关糖尿病和肥胖的多项研究连续8年受邀参加EASD年会交流。其中关于肥胖与肾脏病的相关研究唯一入选EASD年会口头报告的中国研究，获得同行专家较高评价。
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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