血管中心性胶质瘤的临床 影像与病理学研究现状

血管中心性胶质瘤 (angioCentric glioma，AG) 是近年来发现的难治性癫痫相关的一种良性实体性脑肿瘤， 年被 WHO 神经系统肿瘤分类纳入并具体描述。

本病罕见，临床多以癫痫发作为首发及主要症状，药物大多难以控制。通过 Pubmed 数据库检索，目前在国外文献上详细描述的 AG 共有 65 例，而国内报道不足 10 例。现就 AG 的临床、影像特点及病理学表现作一系统综述，旨在提高相关医生的认识和重视，避免误诊或漏诊。

一、概况

2002 年，Wang 等报道了 3 例大脑半球肿瘤切除术患者镜下发现同时包含星型细胞胶质瘤和室管膜瘤特征的病理改变，当时为了强调其主要围绕血管周围生长的结构模式，而将其命名为“血管中心性双极性星形细胞瘤 (angiocentric bipolar astrocytoma)”。

年，Wang 等又报道了类似的 5 例患者，详细描述了共 8 例患者手术标本的组织学、免疫组化及超微结构，重新命名为“单形性血管中心性胶质瘤 (monomoiphous angiocentric glioma)”。

几乎同时，Lellouch-Tuhiana 等报道了 10 例表现为难治性癫痫的儿童患者，术后病理观察到了类似 2002 年 Wang 等报道的组织学表现，认为这是一种新的混合性神经元—胶质肿瘤，故将其命名为“血管中心性神经上皮瘤 (angiocentric neuroepithelial tumors)”。

年，Preusser 等 6：报道了另一组 8 例患者，首次提出“血管中心性胶质瘤”这一术语。同年，WHO 新版神经系统肿瘤分类根据上述系列研究的共 26 例患者的临床病理学资料，正式收录了这一新的独立的肿瘤实体，统一命名为“血管中心性胶质瘤”。

因肿瘤起源仍不清楚，暂时将 AG 与星形母细胞瘤、第三脑室脊索样胶质瘤一起归属于“其他神经上皮肿瘤”，即“起源不定的神经上皮肿瘤”。鉴于 AG 生长缓慢，增生潜能低，完全切除后症状可明显改善，且肿瘤无复发，故 WHO 将其分级定为Ⅰ级。

因病例较少，目前 AG 的病因尚不明确，暂无证据表明其具有遗传倾向，一些学者推测可能是因为大脑在胚胎发育过程中的异常导致了肿瘤的发生。

二、临床特点

AG 临床罕见，多分布在欧美国家，其中美国最多，共有 28 例，亚洲地区我国与日本均有 5 例。AG 多见于儿童及青年人，而成年起病的患者肿瘤多位于颞叶内侧面，约 84% 的患者在 18 岁以前出现症状，平均发病年龄约 11 岁，最小的仅 6 个月，最大者 55 岁，男女比例约为 1.5:1。

肿瘤生长缓慢，常位于皮质或皮质下白质，90% 以上的患者有长期的癫痫发作史，联合用药多难以控制症状，50% 以上的患者在确诊前有 2 年以上甚至更长的癫痫病史，18 岁以上的患者近 60% 有长达 10 年以上的病史。

癫痫发作形式以复杂部分发作最为常见，仅有 1 例患者表现为长期的难治性癫痫持续状态。非痫性症状以头痛、头晕比较常见，也可出现局灶性神经功能缺失的症状，如偏身麻木无力，听力下降，视物障碍等。

肿瘤的定位体征并不明确，占位效应罕见，仅 Covington 等”报道了 1 例罕见位于中脑的 AG，主要表现为步态不稳，影像学上见梗阻性脑积水的表现，肿瘤部分切除并行脑室分流术后症状明显减轻。

三、影像学表现

AG 单发，主要位于幕上浅表脑实质，任何脑叶均可累及。最常见于颞叶（约 40%），其次是额叶（约 30%），顶叶（约 14%）。颞叶生长的 AC; 近半数位于颞叶内侧面海马结构区。

影像学上，最典型的 AG 位于浅表皮质中央，可以浸润到皮质下白质，部分 AG 与周围正常组织界限分明。皮质受累者脑回扩大，脑沟变浅或消失。CT 检查钙化罕见，多不强化。

MR 上肿瘤多为实性，瘤体长径平均 2.9 cm，弥漫性生长边界不清者最常见。T2 及 FLAIR 像呈高信号，但 T1 像信号多变，以 T1 低信号为最常见，等信号或高信号也可出现。

个别 AG 如出现囊性变则 T1、T2 像可呈混杂信号。肿瘤绝大多数无明显强化，如出现病灶信号增强多提示是高级别肿瘤并伴有血脑屏障的破坏。肿瘤一般无明显占位效应，瘤周无明显水肿。需要鉴别的肿瘤见表 1。

Lellouch-Tubiana 与 Preusser 等首先发现部分 AG 患者 MR 上见病灶皮质边缘 (rim-like) 呈 T1 像高信号，同时发现 T2 像上肿瘤可通过蒂状结构 (stalk-like) 延伸至临近脑室，随后的其他报道中也发现了这些改变。学者们认为这可能是 AG 的特征性影像改变，有诊断意义。

Koral 等对 1 例患者进行了 MRS 检查，发现 Cr 峰值几乎无变化，而 NAA 显著降低，NAA/Cr 的比例明显低于正常脑组织 (0. 64/1. 84)。此外，还有一些学者发现了肿瘤表面颅骨呈扇形扩张等良性重建现象。

四、病理学特征

AG 的典型镜下特点是弥漫浸润性的单形双极梭形肿瘤细胞（核细长，染色质颗粒状，核仁不明显，嗜酸性胞质丰富）呈现出明显的血管中心性，沿血管长轴和（或）血管周围单层或多层袖套样排列，形成室管膜瘤样的假菊形团状结构。

另一个特征是软脑膜或蛛网膜下腔的肿瘤细胞聚集，平行流水状或呈放射状垂直栅栏样排列。肿瘤累及的白质有脱髓鞘改变。部分病变区域有类似神经鞘瘤样的束状或结节状排列的特征。

偶可见肿瘤细胞被血管腔分隔成巢状或结节状结构”。部分病例可见致密纤维成分的背景，偶可见微囊形成，或微小钙化。除梭形细胞外，肿瘤组织中还可见到部分圆形上皮样细胞。

部分病例可见到大神经元细胞点缀在肿瘤组织中，Wang 等认为这些是被肿瘤包裹的神经元，Preusser 等认为是皮质神经元结构被肿瘤细胞广泛浸润的结果，但 Lellouch-Tubiana 等认为这些形态基本正常，罕有增生异常或发育不良的神经元细胞为肿瘤的组成部分。

肿瘤细胞密集程度不均，有轻度的细胞异型性。镜下无明显的核分裂、小血管增生以及坏死组织。肿瘤细胞增殖速率低，Ki-67 指数一般低于 1% - 5%，但近来的一些报道发现其增殖速率可以增高，认为其可能有恶性分化的潜质。

Wang 等报道的第 7 例患者高倍镜下观察到了较高的核分裂计数 (11/50)，指数达到了 10%，这例患者肿瘤部分切除术后复发最终死亡。

Aguilar 等报道的病例术后镜下也见到较多的核分裂象、血管增生及局部坏死。他们认为 AG 可能存在高级别（WHO 分级在Ⅲ~Ⅳ级之间）变异型。

但 Li 等报道的 1 例患者尽管核分裂活性较高（Ki-67 指数为 10%），最终随访症状缓解，肿瘤无复发。他们认为，手术切除的程度是 AG（特别是术后病理提示肿瘤增殖指数偏高且分裂活动增强）的重要预后影响因素之一。

免疫组化染色见肿瘤细胞明显表达胶质纤维酸性蛋白 (Glial fibrillary aCidic protein，GFAP)、S-100、波形蛋白(Vimentin)。部分病例肿瘤细胞平足蛋白(Podoplanin) 阳性、巢蛋白阳性、P-53 阴性。

肿瘤细胞核周胞质间上皮膜抗原 (Epithelial membrane antigen，EMA) 呈点状阳性。而神经元标志物，如突触素 (Synaptophysin)、神经丝蛋白(Neurofilament protein)、嗜铬粒蛋白(Chromogranin)、神经元特异性核蛋白(Neuron specific nuClear protein，NeuN) 或微管相关蛋白 2(Microtubule-associated protein-2，MAP-2)等阴性。

电镜下，超微结构提示肿瘤细胞存在微腔结构，微绒毛，纤毛以及复杂的拉链式的中间连接。

部分学者在肿瘤附近脑组织中发现了典型的皮质发育不良的证据，这种双重病理现象最常见于颞叶，也有 AG 合并海马硬化“和类似阿尔兹海默痴呆的病理改变的报道。

Miyata 等等报道的 2 例成年起病的 AG 镜下改变比较特殊：肿瘤主要由单极的椭网形上皮样细胞组成，仅部分区域可见浸润性的双极梭形肿瘤细胞, 且上皮样细胞的室管膜样分化程度较双极梭形细胞高。

他们推测，AG 按肿瘤细胞的形态可能存在 2 种不同亚型：梭形细胞优势型和上皮样细胞优势型，两者的鉴别要点见表 2。后者尽管相对罕见，可能与肿瘤部位位于颞叶内侧面和（或）较迟起病的癫痫发作有关。

关于 AG 的起源现仍有争议。Wang 等认为肿瘤可能同时来源于星形胶质细胞和室管膜瘤细胞。因为 AG 的血管中心性生长特点，EMA 染色微腔结构点状强化（目前，仅有 4 例报道 EMA 染色阴性）及超微结构特征，高度提示其室管膜分化本质。

胶质细胞标志物 GFAP、S-100、Vimentin 等强阳性，高度提示其胶质来源。但是，绝大多数 AG 好发于脑表面，并不符合室管膜细胞多见于脑室的特点。

Lellouch-Tubiana 等提出 AG 的梭形细胞形似双极放射状胶质细胞，而后者通常同时有星形胶质细胞和室管膜细胞的特征。Preusser 等结合前者的研究，推测 AG 起源于放射状胶质细胞，其发生可能是一种胚胎发育不良的结果，因神经上皮细胞在胚胎发育时在这些部位残留所致。

MR 上，这些病灶向脑室旁伸展形成蒂样结构，可能是神经元迁移过程异常的特征。

五、诊断与鉴别诊断

AG 的临床与影像学表现并无明显的特异性，主要与其他难治性癫痫相关的混合性神经元—胶质肿瘤、毛细胞黏液样星形细胞瘤等鉴别（表 1），确诊需要病理。镜下需与皮质室管膜瘤、星型母细胞瘤等鉴别（表 3），必要时可以借助电镜观察超微结构。文献报道的 AG 患者明确诊断的年龄在 2-70 岁不等，平均 16.7 岁。大部分为肿瘤切除术后，仅 4 例活检后确诊。

目前，关于 AG 的基因检测的报道较少，一般认为 AG 患者的细胞遗传学改变少见，这一点可能有助于区别其他脑肿瘤。仅在 Preusser 等报道的 8 例患者中检测到 1 例 6q24-q25 染色体带有丢失，另 1 例在 11p11.2 染色体带基因片段有增多。

六、治疗与预后

绝大多数 AG 为 WHO 肿瘤分级 I 级，属于良性病程，手术为治疗首选，肿瘤切除的程度或可决定术后癫痫发作的改善情况与长期生存率。术后无需常规辅助放化疗。

肿瘤完全切除后预后好，95% 以上的患者癫痫发作可完全缓解，随访肿瘤无复发。目前普遍认为，AG 术前需仔细评估，术中精准定位，争取将病灶与可能的其他致痫灶（如局灶性皮质发育不良，海马硬化等）一并切除，这样才最大可能的预防癫痫复发。

部分切除后残留肿瘤多无明显进展，但仅半数患者症状可完全好转，余患者癫痫发作仍存，频率较前明显减少，这可能与致痫灶有否切除相关。已知病例中，只有 1 例部分切除的患者因肿瘤进展死亡。

对于因肿瘤部位或自身情况无法手术的患者，在活检明确诊断后可以选择放疗。放疗可以使肿瘤明显缩小，症状缓解或完全好转。

七、展望

受病例数的限制，加上随访时间偏短（2-165 个月不等，平均 37 个月），目前对 AG 的认识还比较局限，缺乏统一的诊断治疗标准，也没有建立判断预后的预测指标。

尽管 AG 的发病机制还不明了，但神经内外科、儿科、病理科及其他相关学科的医师应当对本病有所了解。对于表现为难治性癫痫的儿童或青年患者，其病因学分析上 AG 尽管罕见，但仍需作为重要的鉴别诊断。

争取能尽早发现，尽早手术，减少患者痛苦，最大可能改善患者生活质量。随着病例数的积累，神经影像学的进步和神经病理学的发展，相信不远的将来我们能全面掌握 AG 的临床、影像及病理特征，从而采取最佳的治疗手段，更好的服务患者。

文章摘自《中华医学杂志》 年 6 月 17 日第 94 卷第 23 期 P1835-1838

文章作者：章殷希 沈春红 丁关萍

编辑： journal003

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