今天，Gilead Sciences 公司公布了一项评估 GS-0976，在研乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC）抑制剂的开放标签、概念验证性研究结果，旨在治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。这些数据来自接受了 20mg 剂量 GS-0976 治疗的 10 名患者，他们每天口服一次，持续 12 周；结果初步显示通过抑制肝脏细胞内脂肪的从头（de novo）新合成这一有效机理，该治疗方案与肝脏脂肪含量和非侵入性纤维化标志物的统计学显著改善相关联。
NASH 是一种与肝脏内脂肪过度积累相关的慢性肝病，可导致炎症、退行性纤维化和肝硬化。NASH 患者的中位生存期仅约为 5 年。Gilead 正在推进多种用于治疗 NASH 晚期纤维化的新型在研化合物，规划或已经进行多项 2 期和 3 期阶段临床试验，评估与 NASH 相关的多种核心信号通路的单一药物和联合治疗方法，包括代谢紊乱、炎症和纤维化。正在开发中的化合物涉及细胞凋亡信号调节激酶 1（ASK1）抑制剂 selonsertib、选择性非甾体法尼斯 X 受体（FXR）激动剂 GS-9674，和上述 ACC 抑制剂 GS-0976。使用 selonsertib 治疗 NASH 患者伴有桥联纤维化（F3）或肝硬化（F4）的 3 期试验正在进行；GS-9674 和 GS-0976 目前正处于 2 期 NASH 研究阶段。
该临床研究使用了氘代水给药的标记合成棕榈酸酯新方法，接受 GS-0976 的患者在 12 周后，脂肪从头新合成量从基线水平有 29%的中位数下降。在第 12 周，接受 GS-0976 患者的肝脏脂肪含量相对下降了 43%：通过磁共振成像 - 质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量，从 15.7%降至 9.0%（p=0.006）。同时在第 12 周，通过磁共振弹性成像（MRE）评估，纤维化的无创标志物中位肝硬化从 3.4kPa 降低到 3.1kPa（p=0.049）。此外，肝脏脂肪减少的患者体内肝脏生物化学指标、纤维化和细胞凋亡的血清标志物也有所改善，支持了 GS-0976 的生物学活性特征。没有患者过早停止使用该在研药物。
▲研究作者之一 Eric J. Lawitz 博士（图片来源：Texas Liver Institute）
University of Texas Health, San Antonio 肝脏研究所和临床研究部教授、研究作者之一 Eric J. Lawitz 博士说道：“鉴定减少肝纤维化的新策略是 NASH 患者治疗发展的核心重点。我们知道升高的脂肪从头新合成是 NASH 发病机制的主要原因。这些新数据表明，通过抑制 ACC 减少脂肪从头新合成，可导致肝脏脂肪含量和硬化程度的显著降低，同时肝纤维化标志物也较早降低。”
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