北京肿瘤医院 李健
在9月15日的第十四届全国临床肿瘤学会（CSCO）年会现场，一场别开生面的肿瘤分子靶向治疗专题论坛引起了与会者的极大兴趣，奥地利维也纳医科大学布罗多维茨（Thomas Brodowics）教授、浙江大学附属第二医院张苏展教授和上海交通大学附属瑞金医院张俊教授针对转移性结直肠癌（mCRC）的分子靶向治疗研究进展和临床应用经验进行了交流，特别是其中的2个典型病例讨论更是为医师的临床实践和今后的研究方向带来了重要启示和思考。
■病例1：KRAS野生型仅肝转移结直肠癌的治疗选择
病史简介
患者男性，57岁，一般情况良好。因体检发现肝脏多发占位就诊，结肠镜检示左半结肠腺癌，CT检查示肝脏多发占位（图1），考虑肝转移，进一步确诊为乙状结肠腺癌伴同时性肝转移（病灶较局限），无肝外转移灶。癌胚抗原（CEA）为74.0 ng/ml， CA199为4136 u/ml，KRAS基因野生型，患者无出血和梗阻症状。
图1 基线
行5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙＋奥沙利铂（FOLFOX4）联合西妥昔单抗化疗4周期，CT示肝转移灶明显缩小（图2），CEA和CA199水平明显降低，治疗有效。遂行左半结肠癌根治术＋特殊肝段切除术＋肝右叶部分切除，病理示左半结肠腺癌Ⅱ级、溃疡型，侵及浆膜外纤维脂肪组织，肿块旁淋巴结1/3枚转移，肝脏第Ⅱ段、第Ⅴ段、第Ⅶ段见腺癌转移。术后行FOLFOX4方案治疗8周期，患者无瘤生存（图3）。
图2 化疗4个周期后
图3 术后化疗后
分享要点
对于结直肠癌肝转移，根治性切除肝转移灶仍是目前的最佳疗法，然而仅有15%左右患者的转移灶可直接手术切除。因此，基于患者评估和治疗目标的综合治疗策略是大部分不可切除mCRC患者的治疗关键。临床在综合考虑多种因素如患者体能状态，生物标志物、肿瘤生物学、肿瘤大小、肝转移灶数目及部位等后，将不可切除mCRC患者分为3类：①转移灶潜在可切除，②转移灶不可切除、肿瘤负荷大且进展迅速，③转移灶不可切除、肿瘤负荷小且无迅速恶化症状和风险。根据患者的分类确定相应的治疗目标和策略。
《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）晚期结直肠癌临床治疗指南》指出，对于仅肝或肺转移的潜在可切除患者，给予高强度的多药联合方案治疗可最大程度地缩小肿瘤，使转移灶转变为可根治性切除，从而为患者的长期生存带来希望。
此例患者为左半结肠腺癌伴同时性肝转移，KRAS野生型，左半结肠未出现梗阻和出血症状，转移灶仅局限在肝脏，无肝外转移。鉴于患者肝转移灶目前为不可切除，同时患者体能状态较好，因此可选择高强度的多药联合方案最大化地缩小肿瘤，创造手术或局部治疗机会。对于KRAS野生型mCRC患者，CRYSTAL研究显示，西妥昔单抗联合5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙＋伊立替康（FOFIFRI）显著提高治疗有效率（71%）和R0切除率（13.2%）。另一项OPUS研究得出了相似结果，即西妥昔单抗联合FOLFOX4治疗的有效率和R0切除率分别达到76%和16.0%。CELIM研究亦显示，西妥昔单抗联合化疗方案（FOLFOX6或FOLFIRI）使初始不可切除KRAS野生型mCRC患者获得了70%的有效率。以上研究数据均提示，西妥昔单抗联合标准化疗方案可使KRAS野生型mCRC患者获得一致的高缓解率和肝转移灶R0切除率，且未增加术后并发症的发生风险。《ESMO晚期结直肠癌临床治疗指南》认为，在西妥昔单抗治疗后4周内进行手术治疗是安全的。
因此，该例患者选择西妥昔单抗联合FOLFOX4方案作为初始治疗方案是合理的选择，治疗4个周期后，肝转移灶明显缩小，考虑到左半结肠的肠腔较狭窄，容易随着疾病的进展出现梗阻或出血症状，遂行原发灶和肝转移灶同时性切除，并在术后继续给予FOLFOX4方案治疗，患者病情稳定。
在该例成功治疗经验中，很重要的一点是治疗前已明确患者KRAS基因状态，而且在治疗过程中，根据患者情况和肝转移病灶评估确定了治疗目标，并以此选择了相应的高强度多药联合方案，使转移灶转换为可切除，这也在临床实践中充分证实了西妥昔单抗能为KRAS野生型患者带来临床益处。
■病例2 KRAS野生型不可切除mCRC的治疗优化
病史简介
患者男性，71岁，患2型糖尿病（胰岛素控制）。因大便习惯改变数月就诊，检测发现CEA为6584.4 ng/ml和CA125为46.8 U/ml，水平升高，肠镜示乙状结肠癌，腹部超声示左右肝多发肝脏结节，呈弥散型（图4），进一步确诊为乙状结肠癌伴同时性多发肝转移（不可切除）。
入院行腹腔镜乙状结肠肿瘤切除术（R2切除），病理示腺癌、侵犯浆膜层，表皮生长因子受体（EGFR）阳性，KRAS野生型。其后行肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗1次后，患者肝功能明显下降，CEA水平达到15000 ng/ml，出现中度腹水，体能状态（PS）评分为3分，CT检测见图5。给予西妥昔单抗治疗5个周期后，患者腹水消失，肝功能正常，PS评分为1分，CEA水平降至12266 ng/ml。随后患者接受了西妥昔单抗联合伊立替康化疗5个周期，病情稳定（图6），CEA水平降至721.8 ng/ml。
图4 基线/2/21
图5 TACE后/4/6
图6 化疗后/7/18
分享要点
该患者为乙状结肠腺癌伴同时性肝转移，外科行手术探查后，切除乙状结肠病灶，但肝转移灶为不可切除。对于部分技术上难以手术切除的仅肝转移mCRC，局部治疗如TACE可作为另一种替代治疗途径。考虑到该患者术后肝转移灶的肿瘤负荷较大，选择了TACE治疗，遗憾的是，治疗1次后肝功能和体能状态明显下降，出现中度腹水等症状。针对患者此时的情况，NCIC CO.17研究表明，与最佳支持治疗（BSC）相比，西妥昔单抗联合BSC可显著改善不能耐受高强度化疗的KRAS野生型患者总生存期（OS，9.5个月对4.8个月，P＜0.0001）和生活质量。因此该患者接受了5个周期西妥昔单抗治疗，肝功能和体能状态得到了好转，腹水症状消失。
患者的后续治疗又应如何呢？实际上，该例患者此时的肝脏肿瘤负荷仍然较大，伴有迅速进展和恶化风险，对于此类病情进展较快的mCRC患者，《ESMO晚期结直肠癌临床治疗指南》建议给予较强的多药联合方案早期、快速控制疾病进展，缓解相关症状，从而带来生存和生活质量的改善。已有研究显示，西妥昔单抗联合化疗治疗多发转移灶KRAS野生型mCRC患者，早期控制并缩小肿瘤可改善患者长期预后。
CRYSTAL研究证实，在一线FOLFIRI方案基础上加用西妥昔单抗可将KRAS野生型患者的OS显著延长至23.5个月。CRYSTAL研究针对治疗后第8周肿瘤缩小情况分析显示，与单纯FOLFIRI方案相比，西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗KRAS野生型mCRC患者，第8周肿瘤缩小≥20%的患者比例更高（64%），且这部分患者的OS（28.3个月对19.6个月，P＜0.003）和PFS（11.8个月对7.3个月，P＜0.0001）显著长于肿瘤缩小＜20%的患者。另一项OPUS研究亦得出了相似结果，即西妥昔单抗联合FOLFOX4治疗KRAS野生型mCRC患者，第8周时肿瘤缩小≥20%的患者比例较单纯化疗组更高（69%对46%），且接受西妥昔单抗联合化疗组第8周肿瘤缩小≥20%的患者在PFS（11.9个月对5.7个月，P＜0.0001） 和OS （26.0个月对15.7个月，P=0.002）方面均显著优于肿瘤缩小＜20%的患者。这两项研究结果均提示西妥昔单抗联合化疗可使更多患者早期获得肿瘤缩小，并带来生存获益，且无论联合何种化疗方案均给第8 周肿瘤缩小≥20%的患者带来了PFS和OS获益，提示这种生存获益与西妥昔单抗密切相关。
综合考虑患者年龄71岁、肝功能和体能状态一般、疾病病情等，选择了循证证据支持下的西妥昔单抗联合伊立替康方案，使病情得到了迅速控制。该病例带给了我们一个重要启示，即初始方案的疗效应尽早进行评估，以便后续不断合理调整治疗目标，然后根据新的治疗目标选择新的治疗手段，真正做到使mCRC患者最大获益。
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