阿尔茨海默病是痴呆症的主要原因,在美国有多达500万人患有这种疾病。它会引起一系列的症状,开始是记忆丧失和思维混乱,然后逐渐发展为定向困难、思维困难和语言困难。
目前还没有治愈阿尔茨海默病的方法,这种疾病的确切病因还不清楚。然而,科学家们在死于这种疾病的人的大脑中发现了一种叫做β-淀粉样蛋白的黏稠块。迄今为止,这种蛋白质一直是研究的主要目标。
到目前为止,针对β-淀粉样蛋白的药物试验尚未成功。一些科学家认为这是因为治疗开始得太晚了。
他们认为,导致阿尔茨海默病的过程在确诊前多年就开始了,一旦人们参加临床试验,可能就为时已晚了。因此,该病的早期阶段是进行干预的关键时期。
关键的窗口
为了找出阿尔茨海默病发生前大脑中发生了什么,东京医科和牙科大学的研究人员开始研究被称为轻度认知损伤(mild cognitive impairment,MCI)的认知能力下降的早期阶段。
MCI描述了在阿尔茨海默病之前,大脑功能的微小变化(比如忘记物品名字或丢东西)比平时更频繁发生。
虽然情况并不总是如此,但MCI患者更有可能在以后患上阿尔茨海默病。因此,研究人员认为这是了解疾病早期阶段的一个窗口。
从小鼠到人
在《自然通讯》杂志上发表的最新研究中,科学家们测量了阿尔茨海默病小鼠模型、MCI患者和阿尔茨海默病患者的神经元死亡——这是痴呆症症状背后的一个关键过程。
他们使用一种叫做HMGB1的蛋白质来测量死亡神经元的数量,这种蛋白质是死亡神经元释放的。他们测量了26名MCI患者和73名老年痴呆症患者脊髓周围液体中这种蛋白质的水平。
研究人员还进行了一项创新的测试,使用一种新的生物标志物pSer46-MARCKS来检测阿尔茨海默病模型小鼠和MCI患者大脑中不同阶段的死亡神经元。
“神经元死亡在阿尔茨海默病的发展过程中显然非常重要,但由于无法使用化学或免疫组织学方法对死亡细胞进行染色,因此很难实时检测……
——该研究的第一作者田中光(Hikari Tanaka)
研究人员惊奇地发现,神经元死亡的时间远远早于他们的预期。事实上,MCI患者比阿尔茨海默病患者有更多的神经元死亡。
被困的YAP
科学家们可能还发现了导致神经元在发病过程中过早死亡的原因,这表明一种叫做YAP的蛋白质起了作用。
先前的遗传学研究已经发现YAP和阿尔茨海默病之间的联系。调节神经元死亡的YAP在MCI患者中含量较低。
有趣的是,研究人员发现,缺失的YAP被困在β-淀粉样蛋白团中,而β-淀粉样蛋白团是与阿尔茨海默病最有关联的沉积物。这一发现可能会改变科学家对阿尔茨海默病的看法。
科学家们普遍认为β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的第一个诱因,它会导致神经元的死亡。他们称之为淀粉样蛋白假说。
然而,这些新发现表明,YAP蛋白的丢失——发生在大脑中淀粉样蛋白形成之前——实际上可能是神经元死亡的主要原因。
“这个发现可能会改变淀粉样蛋白假说”,资深作者Hitoshi Okazawa说。
新的治疗方案?
但这对患者意味着什么呢?令人兴奋的是,研究人员相信他们的发现可能导致一种治疗阿尔茨海默病的新方法。
Okazawa说:“研究表明,神经元的死亡依赖于脑电图,而且在大多数症状出现之前就已经开始了。我们预测,老年痴呆症的新疗法将会被开发出来。”
为了测试一种可能的治疗方法,研究小组对小鼠进行了基因治疗,以替换缺失的YAP蛋白。治疗阻止了动物神经元的死亡,改善了认知功能,甚至阻止了β-淀粉样斑块的形成。“补充YAP的几乎变革性的效果是非常令人兴奋的”,Okazawa继续说。虽然这是一个很有希望的发现,但研究人员还没有在人身上进行这些实验,他们需要解决重要的安全问题后才能做到这一点。研究人员还表示,他们测量死亡神经元的方法可以让医生更容易诊断出患有MCI或阿尔茨海默病的人。目前,尚无客观的生物标志物可用于MCI的诊断。
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