【专题笔谈】糖尿病前期的定义争论与综合管理

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文章来源：中华糖尿病杂志,,12 (02): 65-68

作者：沈赟 洪天配 胡刚

单位：美国路易斯安那州立大学 彭宁顿生物医学研究中心 慢性疾病流行病学研究室 上海交通大学附属第六人民医院 北京大学第三医院

摘要

随着医学的快速发展，各种新的检测手段层出不穷，使得世界上几乎没有一个人处于完全健康的状态，也使得医学界的观念逐渐从治疗疾病转向预防疾病，其中糖尿病领域也不例外。糖尿病的快速流行，已逐渐成为世界各国医疗领域的最大负担之一。因此，提出糖尿病前期这一概念的初衷，是为了能够尽早识别潜在的高危人群，从而探讨有效的干预措施。然而，关于糖尿病前期的定义，近一直争论不休。笔者就糖尿病前期的由来及演变进行综述，并提出了作者自己对这些争论的看法。

一、糖尿病前期的由来及演变

随着社会经济的快速发展，中国大陆的糖尿病患病率呈显着上升趋势。根据最新的全国调查数据，中国大陆的糖尿病发病率已达10.9%^{[1]。与自身免疫介导的1型糖尿病不同，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）通常伴有多种代谢异常，包括肥胖、高血压、血脂异常等。T2DM起病相对隐匿，初期常无典型的"三多一少"症状。研究显示，约1/4的美国糖尿病患者未能得到及时的诊断[2]。Framingham研究发现，糖代谢异常所带来的大小血管内皮损伤可能在糖尿病起病之前就已存在[3]。因此，糖尿病前期的概念也就逐渐开始受到人们的关注。糖尿病前期这一术语是在2001年由美国糖尿病学会（American Diabetes Association, ADA）首次提出的。尽管如此，世界卫生组织（world health organization, WHO）早在1979年便提出了糖耐量受损（impaired glucose tolerance, IGT）这一概念[4]，定义为糖负荷后2h血糖水平处于7.8~11.0 mmol/L之间的糖代谢状态，这一概念至今仍在使用。研究证实，IGT与糖尿病发生风险密切相关，IGT人群糖尿病发生风险可高达60%[5]。有关糖尿病或糖尿病前期的诊断究竟应采用空腹血糖还是糖负荷后2h血糖，争论由来已久，糖负荷后2h血糖必须每次先行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）后才能测定，无形之中增加了患者的负担。40年前的血糖测定技术还不稳定，血糖检测结果的可重复性较差。因此，1997年的ADA标准[6]和1999年的WHO标准[7]均提出可采用空腹血糖诊断糖尿病，并提出空腹血糖受损（impaired fasting glucose, IFG）这一概念，定义为空腹血糖介于6.1~6.9 mmol/L。然而，有学者提出，采用空腹血糖≥7.0 mmol/L这一切点所诊断出的糖尿病患者远远少于OGTT，从而建议下调IFG的标准，以增加空腹血糖对于糖尿病发生风险的预测价值[2]，ADA在的指南中将IFG的切点从6.1 mmol/L下调至5.6 mmol/L。然而，这一做法并未得到WHO的认可，WHO认为下调切点可能会使糖尿病前期的人数增加一倍，而这些个体并不能从药物治疗或其他干预中得到更多获益。}

二、空腹血糖与糖负荷后2h血糖之争

糖尿病前期之争在于，究竟是空腹血糖还是糖负荷后2h血糖与心血管疾病甚或死亡之间的相关性更大。该领域的相关研究虽然很多，但最为经典且最令人信服的研究当属糖尿病流行病学:欧洲诊断标准的合作分析研究（Diabetes Epidemiology:Collaborative analysis of Diagnostic Criteria in Europe，DECODE）^{[8,9]。该项目纳入欧洲10余个队列共计超过22 000名受试者。研究显示，由糖负荷后2h血糖而诊断糖尿病的患者，其全因死亡和心血管死亡风险较血糖正常受试者显着增加，这一结论同样也适用于IGT患者。然而，空腹血糖升高（无论是糖尿病还是IFG）的受试者，其全因死亡和心血管死亡风险与血糖正常受试者相比并未见显着差异。糖负荷后2h血糖是全因死亡和心血管死亡的独立预测因子，而空腹血糖则不具有独立的预测作用。DECODE研究的一项亚组分析[10]还显示，糖负荷后2h血糖与心血管疾病显着相关，而空腹血糖与心血管疾病之间则不存在显着相关性。因此，与空腹血糖相比，糖负荷后2h血糖对心血管疾病和死亡的预测性更好。}

随着检测技术的不断升级和优化，糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）检测开始逐渐在糖尿病和糖尿病前期患者中普及。，包括WHO在内的多个国际组织提出HbA1c≥6.5%可作为糖尿病的诊断标准^{[11,12]，6.0%~6.4%则作为糖尿病前期的切点范围。，ADA又将下限切点进一步下调至5.7%[13]，但这一变化并未得到包括国际糖尿病联盟和WHO在内的其他国际组织的认可。该切点变化的背后是否涉及经济和商业利益，虽然无从推论，但ADA一再下调糖尿病前期的诊断切点似乎有悖于循证医学，也导致了中国大陆采用ADA标准诊断的糖尿病前期人群高达50.3%[14]，全国调查数据显示的糖尿病前期人群达到35.7%[1]。此外，中国大陆HbA1c检测手段还不完善、不统一，通过美国国家糖化血红蛋白标准化计划认证的实验室并不多，故其检测结果存在较大的偏倚。}

无论如何，我们需要寻求的标准，应是能够准确识别出那些未来会发展成为糖尿病的糖尿病前期人群，从而能够尽早给予干预措施，以延缓其发展成为糖尿病的进程。

三、糖尿病预防研究

美国糖尿病预防项目（diabetes prevention program，DPP）^{[15]和芬兰糖尿病预防研究（diabetes prevention study，DPS）[16]是糖尿病预防研究领域最重要的两项干预试验。DPP在该领域拥有里程碑式的地位，这项研究肯定了强化生活方式干预对预防糖尿病的效果，其当时设计的干预措施也逐渐为日后其他研究者所效仿。DPP共纳入3 234名IGT及IFG的超重或肥胖受试者，在强化生活方式干预组中，规定受试者必须通过低热量、低脂饮食及中等强度以上运动锻炼，来达到并维持7%的减重效果。结果显示，与对照组相比，强化生活方式干预组在平均随访2.8年后糖尿病风险下降58%。在强化生活方式干预组中，有74%的受试者在24周时便达到了每周≥150 min的运动锻炼目标，一年后平均减重为7 kg，约为基线体重的7%。进一步分析发现，基线体重及干预期间的绝对减重数值是糖尿病风险下降的决定性因素，基线体重越大、减重越多的受试者，糖尿病风险下降越明显，体重每减轻1 kg，糖尿病风险下降16%。因此，DPP奠定了生活方式干预在预防糖尿病中的基石地位。DPS共纳入522名超重或肥胖的中年IGT受试者，随机分为强化生活方式干预组与对照组。该研究设定的强化生活方式干预目标为减重5%，并且需要保证每日脂肪所提供的热量摄入<30%，饱和脂肪酸所提供的热量摄入<10%，纤维素摄入≥15 g/1 000 kcal (1 cal=4.18 J)，每天保证中等强度锻炼≥30 min。研究中推荐受试者尽可能多食用全谷类食物、蔬菜、莓类水果、低脂牛奶、软性黄油及富含单不饱和脂肪酸的植物油。干预组同时接受个体化定制的运动锻炼方案，包括有氧运动和阻抗运动。对照组仅在基线时接受常规的健康生活指导。结果显示，干预组在第1年和第3年分别减轻体重4.5 kg和3.5 kg，而对照组仅分别减轻体重1.0 kg和0.9 kg。随访4年后，干预组的累积糖尿病发生率为11%，而对照组则高达23%。与对照组相比，干预组糖尿病风险下降58%。此外，有能力达到并完成所有强化生活方式干预目标的受试者，甚至没有人进展为糖尿病。事后分析显示，适量的脂肪摄入、高纤维素摄入及增加运动锻炼与糖尿病风险下降独立相关。在平均7年的后续随访中，干预组的糖尿病风险仍保持显着下降。这两项研究的结果振奋人心，明确了生活方式干预在欧美人群预防糖尿病中的重要地位。事实上，中国糖尿病预防研究早在20世纪80年代便步入世界前列。与DPP和DPS相比，大庆研究是世界上开始最早、历史最长久的糖尿病预防研究[17]。该研究将577名IGT受试者随机分为四组，即单独饮食干预组、单独运动干预组、饮食联合运动干预组及对照组。饮食干预组需维持体质指数（body mass index，BMI）<24 kg/m2，采用摄入高比例碳水化合物（占总热量55%~65%）、中等比例脂肪（占总热量25%~30%）的饮食模式。运动干预组至少需要额外增加等效于每天30 min慢走、20 min自行车、10 min慢跑或5 min游泳的运动量。结果显示，所有三个干预组6年累积糖尿病发生率（41%~46%）均显着低于对照组（68%）。大庆研究随访数据显示，与对照组相比，干预组糖尿病风险持续降低，但心血管事件、心血管死亡、全因死亡等终点则未见显着获益[18]，作者将这一阴性结果归因于统计学效力不足或随访时间还不够长。最近公布的大庆研究30年随访数据显示，干预组糖尿病发病平均推迟3.96年，心血管事件风险降低26%，微血管并发症风险降低35%，心血管死亡风险降低33%；全因死亡风险降低26%，预期寿命平均延长1.44年[19]。大庆研究证实，在IGT人群中，生活方式干预具有非常重要的意义，可显着延缓糖尿病的发病，降低心脑血管事件和死亡风险。}

四、早期糖尿病筛查及风险评估研究

糖尿病预防研究明确了生活方式干预的重要作用，故对于糖尿病前期人群的早期识别和风险评估就显得特别重要。最常用的筛查方法是血糖测定。然而，对于起病隐匿的无症状性糖尿病，学者们对于单纯采用空腹血糖还是采用OGTT进行筛查，一直争论不休。另一方面，无论是空腹血糖还是糖负荷后2 h血糖，均属于有创性检查，且OGTT又非常耗时。此外，即便现有检测技术已非常先进，但血糖水平的变异度仍然较大，且只能反映检测当下的血糖状态。因此，如何使用其他评估方法或模型来早期识别或筛查糖尿病高危人群，甚至在其血糖还处于正常水平时即可加以识别便显得非常有意义。早期识别这一特定人群的意义在于，可尽早采取干预措施，从而预防其向糖尿病前期甚至糖尿病发展。

，Tuomelitho教授团队提出了一个糖尿病风险评分系统，该评分系统纳入了年龄、BMI、腰围、既往是否使用降压药治疗、既往是否有高血糖史、运动锻炼强度、日常果蔬摄入量等变量，按照不同权重设定评分从0到20分^{[20]。结果显示，分值≥9分的受试者罹患糖尿病的风险显着增加，其敏感性为80%，特异性为76%。该评分系统作为一种无创性的工具，可用于高危个体的糖尿病风险评估和筛查，以便及时给予早期干预。该评分系统提出后便在芬兰全国进行了推广，对芬兰的糖尿病预防体系起到了积极的推动作用。此后，许多类似的高危人群糖尿病风险评估工具相继被提出，其中糖尿病发生的高危因素还包括糖尿病家族史、既往妊娠期糖尿病史等[21,22,23,24]。}

20世纪90年代，中国大陆糖尿病学者也曾经开展过人群糖尿病风险评估和筛查研究，其中最具代表性的便是项坤三和贾伟平教授牵头的上海社区筛查项目——上海糖尿病研究^{[25]。该研究共纳入5 628名上海社区人群，通过3年随访，明确了糖尿病前期人群存在极高的糖尿病发生风险。此外，约有40%的糖尿病患者被漏诊。上述研究为中国糖尿病防控提供了有益的启示。}

五、结语

3月，Science发表了一篇评论员文章，对美国积极推广并支持糖尿病前期这一概念提出了挑战，质疑其背后涉及庞大的经济及产业链^{[26]。持续增长的糖尿病患病率已成为全球巨大的医疗负担，设立糖尿病前期这一定义，本身具有一定的公共卫生意义。然而，如果将重心转移到如何定义这一人群，某种程度上便显得本末倒置。无论是普通人群、糖尿病前期人群或糖尿病患者，均能从健康的生活方式中获益。因此，糖尿病防控领域的研究者们应该积极利用现有的资源，研究如何改变饮食习惯、促进教育理念的提升及推广健康的生活方式，从而延缓肥胖、糖尿病等代谢性疾病快速蔓延的势头。}

参考文献略

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