本文作者东胜西牛，生物医药行业从业人员。
8月31日，FDA批准了第三个Biosimilar：来自Sandoz的Erelzi（GP），即安进Enbrel的生物类似药。然而在评审过程中，FDA关节炎咨询委员会曾指出GP与Enbrel在统计学上并不等效。
FDA委员会指出统计学上不等效
TNF-α的中和活性是Enbrel最重要的作用机制（MOA），在进行相似性评价时，该质量属性的临床相关性最高。Sandoz通过分析19批GP、31批US-Enbrel和43批EU-Enbrel的中和活性，来评价GP与Enbrel的相似性。结果如下：
中和活性分析数据分布图表明，GP的结果分布在US-Enbrel和EU-Enbrel的范围之内，但GP均值最高。
GP与US-Enbrel和EU-Enbrel中和活性结果数据分布图
虽然GP的数据分布在US-Enbrel和EU-Enbrel的范围之内，但是FDA关节炎咨询委员会指出该数据在统计学上并不等效。如下图所示，当采用统计学等效验证法评价时，GP中和活性90%置信水平下的置信区间，并未落在US-Enbrel标准差等效范围内。
GP与US-Enbrel和EU-Enbrel的相似性统计学评价结果
Sandoz阐述Enbrel分子结构复杂性
为了回答上述FDA委员会的问题，Sandoz进一步从结构-功能角度深入分析出现上述原因的机理。Enbrel分子中共含有29对二硫键，在蛋白表达时易形成二硫键错配的分子。通过分析后发现Enbrel分子在C78-C88之间易形成错误的二硫键（称为T7变体），该T7变体的含量可以通过反相色谱来定量。
Sandoz开发效价计算模型
在理解了上述结构的复杂性后，Sandoz进一步探索了T7变体水平与活性之间的关系，并发现，T7变体的含量越高，Enbrel的中和活性则越低，如下图。
通过反相色谱分析GP、US-Enbrel和EU-Enbrel的T7变体后发现，US-Enbrel和EU-Enbrel含有约 10-18%的T7变体，而GP约含9-12%。
那么，这种错配的二硫键是否在体内能发生转变？Sandoz设计了另一试验来证明此猜测。即在体外模拟体内血液中的氧化还原条件，并观察T7变体的变化。结果发现，T7变体错配的二硫键会被打开并逐渐形成正确的配对。
而且，氧化还原条件下，之前T7变体含量高的Enbrel，其相应的活性也会逐渐增加。
基于以上结果，Sandoz根据T7变体含量与中和活性的关系模型，对GP、US-Enbrel和EU-Enbrel的中和活性数据进行了调整计算，并对调整计算后的中和活性（Computed TNF-α）数据进行相似性评价，结果表明GP、US-Enbrel和EU-Enbrel新活性数据之间均高度相似。
Sandoz提交了上述分析数据后，FDA关节炎咨询委员会理解并表示三者之间存在高度相似性。
再谈生物类似药相似性评价
FDA关节炎咨询委员会专家小组在7月12日参加完Amgen的ABP501生物类似药审查会议，7月13日，又讨论了Sandoz的GP审查会议，再加上Celltrion的Inflectra的话，该关节炎专家小组就已经主持了三个351（k）申请咨询委员会的审查会议（首个Zarxio是由肿瘤药咨询委员会参与的）。这些专家小组包括了风湿病学家、生物统计学家、临床药理学家、儿童炎症性肠病专家以及产品质量专家等。对于这些专家而言，对生物类似药的审评一直是一件比较头疼的事情，因为很多委员会成员表示他们不确定应如何去理解相似性分析数据，如何把控临床数据结果，并对未经临床研究的适应症的外推概念不是很能理解。
Sandoz的GP似乎会成为一个分水岭，通过这次审查会议，FDA专家委员会的专家们不仅接受了生物类似药的概念，而且还与Sandoz进行了技术方面深入的探讨。在提出统计学上不等效的问题后，Sandoz设计了一组实验，从二硫键产品相关杂质和活性的结构-功能关系角度进行深入阐述，并通过氧化还原体外模拟实验证明了GP与Enbrel本质上的等效性，最后这些外部专家一致投票（20-0）赞成GP的批准。
GP或许可以成为生物类似药研发的一个典型案例，与创新药不一样，申请人在研究生物类似药时必须要深入理解类似药和参照药的分子机理及特征，并提供强有力的分析表征数据，才有可能充分描述并解释类似药的相似性。
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