教授，主任医师，博士生导师。现为中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任、中山大学肝癌研究所所长。兼任中国抗癌协会肝癌专业委员会候任主任委员、中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员；广东省医学会肝癌分会主任委员、广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员、香港中文大学求佳外科客座教授。从事肝癌的临床和研究工作30年，临床上以外科为主，熟悉和掌握肝癌多种治疗手段，并积极推广肝癌的多学科综合治疗。共发表肝癌研究论文162篇，连续6年名列Elsevier中国高被引学者榜单；共有6篇临床研究论文被美国NCCN指南“肝癌”部分所引用。主持的研究“肝癌的多学科治疗策略与优化与应用”获得广东省科学技术一等奖。被评为首届“中山大学名医”，被评为首届十大“广东好医生”。
ESMO肝癌指南
更新要点解读
中山大学肿瘤防治中心肝脏外科
胡丹旦，陈敏山
1月14日欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）公布了肝细胞癌（HCC）指南的又一次更新，相比上一版，本次更新有什么改变呢？本文将为大家进行简析和解读。本次指南更新在概况、诊断、分期和随访部分基本没有改变，主要变化在治疗方面，其中包括选择性内放射治疗（selective internal radiation therapy，SIRT）、雷莫芦单抗，以及免疫靶点药物治疗等在中晚期肝癌治疗当中的地位。
01
选择性内放射治疗
SIRT是将含有放射性元素钇90的微粒通过介入方式输入肝动脉，随血流到达肿瘤而进行内放射治疗。ESMO指出，SIRT适合局限于肝内、肝功能好而不再适宜进行TACE或者系统性治疗的肝癌患者，本次更新为此治疗增加了IIIC等级的证据。而在替代治疗中，上一版中SIRT用于TACE治疗失败或者耐受的BCLC B期患者更改为SIRT可用于局限于肝内的肝癌，肝功能好而不再适宜进行系统性治疗的BCLC B期患者。SIRT在国外广泛用于中晚期肝癌患者的治疗，有研究证实其疗效与索拉非尼相近，但因为治疗毒性相对较低，患者的生活质量更好，故可作为某些肝癌患者的替代治疗。由于该治疗的药物放射性元素钇90微粒尚未在中国大陆上市，因此目前我国的临床经验相对匮乏。
02
雷莫芦单抗
雷莫芦单抗（Ramucirumab）是一种VEGFR2单克隆抗体，主要机理是抑制肿瘤血管生成。指南更新是因为雷莫芦单抗在此期间获欧洲FDA（EMA）批准用于AFP ≥400 ng/ml、肝储备功能好以及ECOG PS 0～1的肝癌二线治疗，依据是1月发表在theLancet Oncology的REACH-2试验结果。REACH-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，主要评估雷莫芦单抗在之前接受过索拉非尼治疗的AFP ≥ 400 ng/ml晚期肝癌患者中的效果。研究随机分配了292例患者，其中197例纳入雷莫芦单抗组，95例纳入安慰剂组。雷莫芦单抗组中位OS显著长于安慰剂组（8.5个月∶7.3个月，P=0.0199），达到了研究的主要终点；中位PFS（2.8个月∶1.6个月）、ORR（4.6%∶1.1%）、疾病控制率（59.9％∶38.9％）也取得了统计学意义的显著改善。但雷莫芦单抗在中国大陆仍未上市。
03
免疫治疗
近年来，免疫检查点抑制剂在各个肿瘤的系统治疗中均有较大进展。在肝细胞癌治疗领域，PD-1单抗纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）相继获得美国FDA和欧洲EMA批准，用于肝细胞癌的二线系统治疗。然而仅时隔一年，本次ESMO基于最新的临床研究，做了较大的更改。
1. PD-1单抗
以往ESMO指南根据CheckMate040和KEYNOTE224研究结果，继美国FDA后将纳武利尤单抗和帕博利珠单抗列入肝癌的二线治疗。然而随后的III期临床研究，无论是纳武利尤单抗的CheckMate459还是帕博利珠单抗的KEYNOTE240研究均没有达到预定的研究终点。因此，本次ESMO肝癌临床指南删除了其作为一线失败后的二线治疗推荐。但是，CheckMate459和KEYNOTE240的主要研究终点虽然未达预期，但并不代表这两个药物是失败的。从研究数据中可以看出，纳武利尤单抗单药治疗晚期肝细胞癌患者的OS达到16.4个月，为晚期肝癌III期临床研究之最，且客观反应率和完全缓解率均优于索拉非尼；而帕博利珠单抗带来的生存获益是确定且显著的。美国FDA基于此数据，并没有收回对这两个药物二线治疗的批准。
2.阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗
阿替利珠单抗（Atezolizumab）是一种PD-L1抑制剂，贝伐珠单抗（Bevacizumab）是大家熟知的抗血管生成药物。ASCO会议公布的GO30140研究是一项国际多中心、开放标签的Ib期临床试验，评估两药联合方案在不可切除肝癌患者一线治疗中的有效性和安全性。结果显示两药联合方案在总体生存、无疾病进展生存、肿瘤的反应率、患者的生活质量等多个方面都超越了索拉非尼。而该方案的开放标签、多中心、随机III期临床研究——IMbrave150在去年11月的ESMO ASIA上公布，再次印证上述结论。研究结果显示，索拉非尼组患者的中位OS为13.2个月，而联合用药组患者的中位OS尚未达到（P＝0.0006）；另外，索拉非尼组患者的PFS为4.3个月，而联合用药组患者为6.8个月（P<0.0001），两组患者的OS和PFS均达到显著差异，获得阳性结果。在客观缓解率（ORR）方面，索拉非尼组患者为13%，而联合用药组为33%（P<0.0001，mRECIST标准），联合用药组获益同样显著。因此，ESMO指南当中首次提及该联合方案，目前此方案申请正在EMA评估，有待批准。相信在后续版本当中会更新该方案治疗局部晚期、不可切除或转移性HCC的一线治疗地位。
以上内容的更改主要基于新的临床研究数据的公布，中国专家需要结合实际情况辩证解读和运用指南。中、外肝癌患者病因存在差异已是老生常谈，特别是在手术指征的把握和对其他血管介入性治疗方案的认识，中外治疗观点差异更大。一些中国的临床研究结果仍没有得到重视。例如最近中山大学肿瘤防治中心石明等关于肝动脉灌注化疗（HAIC）的研究证实，与索拉非尼单药治疗相比，索拉非尼联合HAIC治疗可显著延长患者的生存时间（13.37个月∶7.13个月，P ＜0.001），且联合治疗组中，有16例患者后续接受了根治性手术切除。此联合治疗方案在肿瘤的控制及转化切除方面均展现出了令人满意的效果。相信今后我国将有越来越多的循证医学证据来推动ESMO指南的完善和更新。
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