目前，我国已有多种直接口服抗凝药（DOAC）进入临床应用，基于这类药物的相对优势，它们已成为很多患者的一线选择。不过，DOAC与一些药物之间也存在明显的相互作用，可能导致严重的不良事件。近日，《美国心脏病学会杂志》（JACC）发表了一篇综述文章，系统评估了DOAC与其他药物的相互作用，给出了确保安全性和有效性的建议，强调在临床管理中要对这一问题给予特别关注。下面是这篇综述的要点总结。直接口服抗凝药（DOAC）包括直接凝血酶抑制剂（如达比加群）、Xa因子抑制剂（如阿哌沙班、艾多沙班与利伐沙班），均可作为维生素K拮抗剂（VKA）治疗的替代选择。相对于华法林和其他VKA，这类药物有不少治疗优势，包括起效更快，抗凝作用可预测，常规实验室监测更少，药物-食物、药物-药物相互作用更少，疗效与VKA相当甚至更优等。
尽管DOAC更容易给药，但近期有数据提示，DOAC过量或剂量不足引发令人担忧的事件。如果DOAC给药剂量不合适，则患者发生血栓栓塞和/或出血并发症的风险增高。而不了解药物-药物相互作用是DOAC给药剂量不合适的一个重要原因。
一
DOAC与其他药物相互作用的机制
DOAC最常见的药物-药物相互作用涉及经细胞色素P450酶（CYP450）代谢、和/或经转运体通透性糖蛋白（P-gp）作用的药物。药物可以诱导或抑制这些酶/转运蛋白。如果是酶抑制剂，DOAC的血浆浓度一般升高；如果是酶诱导剂，则DOAC的血浆浓度通常下降。
图1. DOAC转运、代谢/消除途径。
CYP3A4是阿哌沙班和利伐沙的重要代谢酶，分别代谢以上两种药物的20%~25%、50%，但基本不代谢其他DOAC。P-gp是达比加群、阿哌沙班和利伐沙班的重要调节者。服用DOAC的大多数患者同时服用5种以上的其他药物，这增高了有重要临床意义的药物-药物相互作用的机会。
二
DOAC与抗心律失常药物相互作用
胺碘酮通过CYP3A4和 CYP2C8代谢，它也是CYP3A4和P-gp的抑制剂。胺碘酮-DOAC药物相互作用的研究较少，但有限的数据显示，使用胺碘酮的患者，其血浆达比加群和利伐沙班的水平升高，在肾功能下降的患者中尤其明显。因此，在一些患者中应避免合用这两种药物。艾多沙班的浓度也可能升高。
决奈达隆可中度抑制CYP3A4和P-gp，明显升高达比加群水平，特别是对中重度肾功能不全的患者。因此，在中度肾功能不全（肌酐清除率CrCl 30~50 ml/min）的患者中，达比加群要减量。
尽管合用决奈达隆和Xa因子DOAC可导致后者水平升高，但尚未发现出血风险增高。不过，肾功能不全（CrCl 15~80 ml/min）的患者应避免合用决奈达隆和利伐沙班，而在任何肾功能水平下，建议艾多沙班的剂量减半。
表1. DOAC与抗心律失常药物相互作用的管理建议
三
DOAC与CCB相互作用
地尔硫卓和维拉帕米同属钙通道阻滞剂（CCB），可抑制CYP3A和P-gp。在服用达比加群之前服用速释型维拉帕米，可导致达比加群水平明显升高。很多中重度肾功能不全（CrCl <30~50 ml/min）的患者应避免合并这两种药物。
与地尔硫卓同时使用时，利伐沙班的浓度也可能升高；如果CrCl<80 ml/min，建议避免两者合并。
表2. DOAC与CCB相互作用的管理建议
四
DOAC与酶诱导剂相互作用
根据美国FDA药品包装上的建议，阿哌沙班和利伐沙班避免与P-gp、CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥）同时使用。所有DOAC避免与其他的酶诱导剂（扑米酮）合用可能是合理的。
表3. DOAC与酶诱导剂相互作用的管理建议
对于所有潜在的DOAC-药物相互作用，华法林可能也有相似的相互作用。不过，可以通过监测国际标准化比值（INR）来保证华法林处于安全的剂量水平，这使得它成为很多患者的优选。
总之，临床医生应更多关注DOAC与常用药物之间的相互作用，及时调整剂量，甚至停药。尤其是，要特别重视女性、老年人、低体重或肾功能恶化者，减低剂量错误造成的风险。要解决这些问题，抗凝门诊随访可能是一种有效的措施。
参考文献
1. Barbara S. Wiggins, Dave L. Dixon, Ron R. Neyens, et al. Select Drug-Drug Interactions With Direct Oral Anticoagulants: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol ;75:1341-1350.
2. Geoffrey D. Barnes. Drug-Drug Interactions With Direct Oral Anticoagulants. .
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