导读
美国肝病学会（AASLD）发布的实践指引和指南是对版自身免疫性肝炎指南的更新，从而在现有证据和专家意见的基础上为AIH的诊疗提供指引，并在系统回顾文献和证据质量的基础上为相关临床问题提供指导。该实践指引更新了成人和儿童AIH的流行病学、诊断、治疗和预后，包括两个部分：指导性建议和指引性声明。
指导性建议均基于对医学文献的系统回顾所获得的证据，并在适当时通过meta分析予以支持。指引性声明是指由专家小组在正式审查和分析已发表文献的基础上协商一致后达成的共识。
自生免疫性肝炎（AIH）是一种免疫介导的无明确病因的炎症性肝病，患病人群涉及所有年龄、性别和种族。女性在成人（71%-95%）和儿童（60%-76%）患者中均占比较大。临床表现可为无症状、慢性病程或出现急性肝衰竭。所有急、慢性肝炎患者，包括肝移植术后移植物功能障碍者，均应考虑本诊断。AIH无特异性诊断指标，诊断基于临床表现、生化检查、血清免疫学和组织学表现的综合诊断。AIH可进展至肝纤维化、肝硬化、肝衰竭死亡或肝移植。免疫抑制治疗可改善预后，但需长期维持。相关定义见表1。
表1 AIH的定义及其治疗结局
一、AIH的诊断
指引性声明：（１）AIH的诊断需要符合本病特点的肝组织学检查结果支持，并符合以下特征：①血清转氨酶水平升高；②血清IgG水平升高和（或）一种或多种自身抗体阳性；③排除其他可导致慢性肝炎的病因：病毒性、遗传性、代谢性、胆汁淤积性，以及药物可能诱发类似AIH的疾病（图１）。
注：ANA=抗核抗体；SMA=平滑肌抗体；LKM1=肝肾微粒体抗体１型；SLA=抗可溶性肝抗原；pANCA=核周型抗中性粒细胞胞浆抗体；tTG=抗组织谷氨酰胺转移酶；AMA=抗线粒体抗体；PBC=原发性胆汁性胆管炎；PSC=原发性硬化性胆管炎；NASH=非酒精性脂肪性肝炎；NAFLD=非酒精性脂肪性肝病。
图１ AIH诊断流程图
指引性声明：（２）初始血清学检测应包括，①成人：ANA和SMA；②儿童：ANA、SMA 和抗LKM1。如有必要，考虑额外的自身抗体检测以确保诊断。
AIH根据特异性自身抗体不同可分为２型：１型以ANA和（或）SMA/抗肌动蛋白抗体阳性为特征；２型以抗LKM1阳性为特征。
此外，高达20％的AIH患者中上述自身抗体呈阴性（即血清阴性AIH）。对于那些常规自身抗体阴性且仍疑诊AIH的患者，可以考虑加测额外的自身抗体。抗可溶性肝抗原抗体存在于7%-22%的1型AIH患者中，对诊断具有高特异度（99%），且与疾病严重程度和停药后复发有关。非典型pANCA常见于1型AIH（50%-92%），但缺乏诊断特异性，也可见于PSC、AIH-PSC重叠综合征等。
指引性声明：（３）启动治疗前，不典型或疑难病例应请有经验的肝病中心审核或直接转诊。
二、临床表现
指引性声明：（１）所有急性或慢性肝病患者，包括无症状肝功能异常、急性肝衰竭和常规自身抗体阴性肝炎患者，都必须考虑AIH的诊断。
AIH患者起病时多以慢性非特异性症状（疲劳、不适、关节痛或闭经）为主。25%-34%的AIH 患者不出现临床症状。无症状者很少有自发的实验室指标改善（12%），组织学检查可提示病情，且生存率较低。无症状患者应接受治疗。
25%-75%的AIH患者表现为急性起病（持续时间＜30ｄ）。3%-6%的北美和欧洲患者发生与肝性脑病相关的急性肝衰竭（ALF）。急性重症AIH患者中29%-39%存在ANA弱阳性，血清IgG水平正常率为25%-39%。组织学检查是关键，小叶性肝炎、淋巴－浆细胞浸润和界面性肝炎支持急性AIH的诊断，肝硬化的相似症状提示慢性病情加重。
AIH患者发生急性肝衰竭时可出现中心性静脉炎、淋巴－ 浆细胞浸润、淋巴滤泡和大面积肝细胞坏死。在65%的急性重症AIH患者中，平扫CT显示肝内不均匀低密度区域，可能存在疾病特异性。
在北美和德国最初被诊断为隐源性肝炎，后经修订的诊断评分系统重新被归类为AIH的患者中，19%-34%的患者ANA、SMA和抗LKM1检查缺失。ANA和SMA可能在病程后期表达，抗可溶性肝抗原抗体和非典型pANCA的出现提示AIH。
指引性声明：（２）AIH患者诊断时应进行乳糜泻和甲状腺疾病的筛查。
指引性声明：（３）AIH 患者应根据症状来评估是否合并类风湿关节炎、炎症性肠病、自身免疫性溶血性贫血、糖尿病和其他肝外自身免疫性疾病。
14%-44%的AIH患者常与其他自身免疫性疾病并存。1型AIH患者中最常见的是自身免疫性甲状腺疾病（10%-18%），２型AIH患者中更为常见的是１型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病和自身免疫性皮肤病（白癜风、白细胞增生性血管炎、荨麻疹、斑秃）。
指引性声明：（４）AIH患者若实验室检查/组织学结果与PBC一致，且AMA呈阳性者应考虑为AIH-PBC重叠综合征。
指引性声明：（５）“巴黎标准”有助于诊断AIH-PBC 重叠综合征，但该标准可能排除胆汁淤积程度较轻的AIH-PBC患者。
“巴黎标准”有助于识别AIH-PBC重叠患者。PBC应符合以下三项标准中的两项：（１）ALP≥２倍正常值上限（ULN）或GGT≥５×ULN；（２）抗线粒体抗体阳性；（３）肝活检提示典型的胆管病变。
AIH应符合下列至少两条可诊断：（１）ALT≥５×ULN；（２）血清IgG≥２×ULN或SMA阳性；（３）肝活检显示门静脉周围或小叶间隔中重度碎屑样坏死伴淋巴细胞浸润。
对“巴黎标准”和AIH评分系统的单中心比较发现，“巴黎标准”更可靠（敏感度92%，特异度97%）。然而，对于胆汁淤积程度较轻的AIH-PBC重叠综合征患者，“巴黎标准”可能漏诊。
指引性声明：（６）对于AIH患者，若实验室检查结果提示胆汁淤积，组织学显示胆管损伤或丢失以及并发慢性溃疡性结肠炎，建议进行胆管造影来评估是否存在AIH-PSC重叠综合征。
指引性声明：（7）修订或简化版的IAIHG AIH诊断评分系统均不应用于评估重叠综合征。
AIH-PSC重叠综合征的诊断标准［在儿童中也称为自身免疫性硬化性胆管炎（ASC）］包括存在AIH典型特征、AMA的缺失、内镜或磁共振胆管造影证实的大胆管型PSC，或组织学上基于“洋葱皮样”的胆管周围纤维化的小胆管型PSC的诊断依据。
16%的AIH成人患者伴发慢性溃疡性结肠炎（UC），42%的AIH伴发UC患者中出现PSC的胆管造影改变。20% AIH患儿伴发UC，且AIH-PSC重叠综合征的发病率高达45%。所有AIH和慢性UC患者、不明原因的胆汁淤积或对常规糖皮质激素治疗无效者应考虑AIH-PSC重叠综合征的诊断。
三、治疗
指导性建议：（１）对于未经治疗的AIH儿童和成人患者，若非肝硬化或急性重症者，AASLD 建议将布地奈德联合硫唑嘌呤，或泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤作为初始一线治疗方案（条件性推荐，确定性低）（图２）。
图２ AIH一线治疗
布地奈德（肝脏有90%的首过效应）联合硫唑嘌呤治疗AIH初治患者的疗效和安全性在一项随机试验中得到证实。服用布地奈德（3mg/d，３次/ｄ，缓解后减至２次/ｄ）和基础体质量剂量的硫唑嘌呤（１-２mg/kg/d）患者在治疗６个月后获得生化缓解，与泼尼松（40 mg/ｄ逐渐减至10 mg/ｄ）相比，前者获得缓解率更高（60% vs. 39%），且类固醇特异性副作用更少（28% vs. 53%）。骨密度的维持是布地奈德治疗的一个潜在长期获益点。
指导性建议：（２）对于伴有肝硬化的儿童和成人AIH患者或急性重症AIH者，AASLD不建议使用布地奈德（条件性推荐，确定性非常低）（表２）。
表2 AIH一线治疗药物相关副作用
肝硬化患者不应使用布地奈德，因为门体分流可降低药物疗效并促进类固醇特异性副作用发生。布地奈德在急性重症AIH或急性肝衰竭中作为一线治疗药物的作用未知，因此不建议在此类情况下使用。
指导性建议：（３）对于一线药物治疗失败、不完全应答或不耐受的AIH儿童或成人患者，AASLD建议使用MMF或他克莫司达到并维持生化缓解（条件性推荐，确定性低）。
MMF用于对硫唑嘌呤不耐受或对糖皮质激素/硫唑嘌呤治疗不完全应答或治疗失败的AIH患者。MMF治疗耐受性良好，合并不良事件发生率为14%，仅8%的患者停止治疗。一项meta分析提示MMF和泼尼松联合治疗是目前最广泛使用的二线疗法，MMF方案使血清AST和ALT水平降低79%，组织学缓解率为89%。在治疗失败的儿童患者中也有类似发现。
在治疗失败、不完全应答和对硫唑嘌呤不耐受患者的多项研究证实了他克莫司的可观疗效。
两项关于成人二线治疗Meta分析显示，75%-94%的患者血清转氨酶得到改善或正常化。单中心的儿童研究中也报道了相似应答率，因副作用需减少剂量或停用他克莫司的发生率约为25%。最常见的副作用是神经系统症状（震颤、头痛）、肾脏并发症（高血压、肾功能不全）和脱发。与他克莫司相比，环孢素是AIH 合并糖尿病患者的二线治疗选择。
指导性建议：（４）基于易用性和副作用，AASLD 建议在AIH 患者中使用MMF优先于他克莫司作为二线临床用药（条件性推荐，确定性非常低）。
指引性声明：（１）急性重症AIH患者应单独使用泼尼松（龙）进行试验性治疗，而AIH相关ALF患者应直接进行肝移植评估。
指引性声明：（２）急性重症AIH 患者在糖皮质激素治疗１-２周内实验室检查无改善或临床症状恶化者，应进行肝移植评估。
当AIH患者表现为急性重症AIH或ALF时，治疗将面临极大挑战。糖皮质激素治疗的潜在优势须与其风险相权衡，即延迟肝移植和感染。糖皮质激素治疗［通常是泼尼松（龙）单药治疗，成人 0.5-1mg/kg/ｄ，儿童高达 ２mg/kg/d］对20%-100%的急性重症AIH患者有效，不增加败血症发生，但与总体生存率的提高无关，且MELD评分＞40的患者生存率较低。急性重症AIH患者治疗成功的关键是迅速放弃无效治疗（根据临床状况和治疗反应，在１-２周内），并进行肝移植。
指引性声明：（３）少数患者可以停药并实现AIH长期缓解，血清转氨酶和IgG水平持续正常２年以上者可考虑停药。
指引性声明：（４）停药前的肝组织检查对排除可疑炎症和减少复发率很有价值，但在成年患者中并非强制性。
停药前需维持血清AST、ALT和IgG水平降至正常（生化缓解）２年以上。肝硬化患者可能有血清IgG水平的持续性升高，如果在较长稳定期（≥２年）内其他检查均正常，可考虑停药治疗。
停药前进行肝活检复查一直是首选策略，组织学缓解可将复发率降低到28%。但并非所有成年患者在停药前都必须进行肝活检。
指引性声明：（５）患者在停止治疗后的最初12个月应进行密切监测，之后每年进行1次实验室检查。
指引性声明：（６）若患者出现复发，则需立即重新启动治疗，直至生化缓解。之后过渡到长期维持治疗。
复发患者对再次治疗反应迅速，即糖皮质激素和硫唑嘌呤诱导生化缓解。94%的患者在4±１个月内达到生化缓解，59%的患者在８±２个月内达到组织学消退。随后的停药尝试通常伴随着再次复发，多次复发的患者更易出现肝硬化，预后不佳。因此，已发生１次复发的患者建议长期维持治疗。
指引性声明：（７）对于重叠综合征患者，可考虑在泼尼松（龙）＋硫唑嘌呤的方案中加用熊去氧胆酸（UDCA）进行联合治疗。
不符合巴黎标准的AIH-PBC患者经常规免疫抑制治疗后均有改善，而以PBC为主伴有AIH特征的患者仅接受UDCA治疗后病情即可得到改善。在满足巴黎标准的患者中，泼尼松（龙）（30 mg/d，４周后逐渐减少至10 mg/d）与UDCA（13-15 mg/kg/ｄ）联合治疗优于单独使用糖皮质激素或UDCA患者。
联合疗法可改善实验室指标，稳定肝纤维化进程和AIH-PBC患者的５年无移植率（100％）和总生存率（92％）。
与经典的PSC相比，泼尼松（龙）（0.5 mg/kg/ｄ）逐渐减少至10-15 mg/ｄ）联合UDCA（13-15 mg/kg/ｄ）治疗，可提高生存率并降低移植率，因此欧洲肝病研究学会和AASLD已推荐该方案用于治疗AIH-PSC重叠综合征。
本文摘自：崔娜娜, 王绮夏, 马雄. 美国肝病学会实践指引和指南：成人和儿童自身免疫性肝炎的诊断与治疗》摘译[J] ．临床肝胆病杂志, , 36（4）:758-763．
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