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ISN教学病例
(Dr. Vanesa Bijol和Dr. PurvaSharma)
70岁男性,表现为肾病综合征,当时Scr 1.3-1.5 mg/dl, 蛋白尿8 g/d。
活检显示如下
1
光镜
光镜见小球、间质和血管有淡均质样物质沉积,刚过红染色为阳性
2
免疫荧光
免疫荧光:Lambda阳性,其余为阴性。
病史
诊断为肾淀粉样变性(Lambda轻链)
患者接受CYBORD治疗7个月,IgG-λ单克隆球蛋白在血液和尿液中呈阳性,骨髓活检显示15-25%的浆细胞胞浆表达λ链,随后于进行自体干细胞移植。再次进行骨髓活检显示完全缓解。
患者在骨髓移植后需要透析,肌酐最终平稳在1.6-1.8 mg/dl,蛋白尿1-2 g/d。自10月起,Scr进行性升高(2---2.58---2.7 mg/dl),蛋白尿7-8 g/d。
今年行重复骨髓活检显示<5%的浆细胞,血、尿未检测到单克隆蛋白。
Q
· 需要重复肾活检么?
· 如果做了活检,预计看到什么样的病变?
考虑到肾功能和尿蛋白的进展,决定做重复肾活检。
鉴别诊断:
1.骨髓移植相关的肾损伤:膜性肾病?TMA?
2.淀粉样变复发?
1
光镜
光镜:类似于上次,慢性病变更重。
2
免疫荧光
免疫荧光:Lambda阳性,其余为阴性。
3
电镜
电镜:系膜区和GBM纤维丝样物质沉积(直径7-12nm)。
诊断思路
· 没有膜性肾病或TMA的证据,没有活跃的炎症反应或管型。基本排除骨髓移植相关的肾损伤。
· 刚果红染色阳性 荧光Lambda阳性 电镜下纤维丝样物质,因此仍然是AL淀粉样变。
· 广泛的肾小球受累,40%的全球硬化,与上次活检(10%)相比明显增加。70%的肾小管萎缩,弥漫性间质性淀粉样蛋白沉积和纤维化,没有急性炎症和管型。再加上骨活检正常,血、尿轻链阴性,考虑是既往淀粉样病变的慢性进展,而不是复发。
病理诊断
肾淀粉样变性(Lambda轻链)
相关文献
多个小型研究证明,淀粉样的轻链蛋白不容易被清除。
· 2例经活检证实为AL淀粉样变并累及肾脏的患者,为IgA kappa阳性。在3年后进行第二次肾脏活检时,均处于临床缓解期,血清或尿液中均未检测到单克隆蛋白,骨髓中的浆细胞百分比均在参考范围内,但肾脏内仍有大量淀粉样轻链沉积。
· 8例AL 淀粉样变性患者重复肾穿刺活,显示所有患者仍然有淀粉样蛋白沉积, 虽然他们对治疗的反应均良好,达到部分或完全血清学缓解。
Nephrol Dial Transplant. ;18: 2644–2647
Amyloid. Mar;27(1):17-24
这与IgAN的IgA或膜性肾病中的IgG沉积不同,后两个如果没有新的沉积,可以在几个月内开始吸收、消除。
因此,在AL 淀粉样变性中如果患者对治疗的血液学反应良好(部分/完全缓解),但随后肾功能不全或蛋白尿恶化,则可以不进行重复的肾脏活检。
关于治疗的思考
下图显示了目前临床上或正在研究的,用于治疗淀粉样变的药物,包括抑制淀粉样变合成、沉积,促进吸收等多个环节。
促进已沉积的淀粉样轻链消失的药物:
· 11-1F4(CAEL-101)是一种嵌合的单克隆IgG1抗体,靶向人本周氏蛋白的V L片段,对κ轻链的亲和力强于λ。11-1F4与肝细胞,近端肾小管和肌细胞中的人AL沉积物相互作用,并促进体内AL淀粉样物质的消退。在一项针对27例复发/难治性AL患者的临床Ia / b研究中,有62%的患者在开始治疗后的2周中表现出器官反应。临床II-III期在进行中。
· NEOD001 最初是针对继发性淀粉样变性而开发的人源化单克隆抗体,但发现它对AL沉积物有高亲和力。它靶向鼠血清淀粉样蛋白A蛋白的C末端氨基酸序列,该蛋白在AA淀粉样蛋白沉积过程中暴露出来,而在全长血清淀粉样蛋白A分子中则隐匿。NEOD001原位结合AL淀粉样蛋白沉积物,诱导并加快AL沉积物的吞噬清除。NEOD001在患有AL和治疗后持续性器官功能不全的患者的I / II期试验中表现良好。但是,II期试验未能达到目标,因而终止了后续的III期试验.
Am J Pathol 157:1239–1246
Clin Cancer Res 9:3831s LP–8s
Blood 130(suppl 1), 509 LP-509
发散性思维:
遇到这样的病人:AL骨髓移植后缓解,但是肾脏既往AL沉积导致的肾脏病变仍继续进展,你会如何治疗?
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