心房颤动：目前的认识和治疗建议（）一文发表于《中华心律失常学杂志》第4期，全文共计68页，内容涵盖心房颤动的发生机制、心房颤动的临床评估、心房颤动的脑卒中预防、心室率控制、节律控制等14个部分的内容，限于微信发布文字限制，本文仅节选心房颤动的脑卒中预防的内容进行阐述，感兴趣读者可点击微信下方阅读全文，进行全文阅读。
心房颤动的脑卒中预防
1．脑卒中与出血评分
房颤是脑卒中的独立危险因素，与房颤相关的脑卒中与无房颤者相比，其病死率、致残率以及住院天数均显着升高。因此，预防房颤引起的血栓栓塞事件，是房颤治疗策略中重要环节。在血栓栓塞危险较高的房颤患者中，应用华法林或新型口服抗凝药物（NOAC）抗凝可明显减少血栓栓塞事件，并改善患者的预后。
（1）血栓栓塞危险评估（CHADS2和CHA2DS2-VASc积分）：根据Framingham研究资料，非风湿性瓣膜病房颤引起的脑卒中发生率是对照组的5.6倍，风湿性瓣膜病合并房颤是对照组的17.6倍。在国人中，非风湿性瓣膜病房颤引起的脑卒中发生率是对照组的6~8倍，而栓塞事件的发生率为每年5%左右，其在缺血性脑卒中所占的比例为15%~33%。肥厚型心肌病是房颤患者血栓栓塞的独立危险因素，应行抗凝治疗；心腔内有血栓或有自发超声回声现象，也是抗凝治疗的适应证。
房颤患者的血栓栓塞风险是连续的和不断变化的，对于房颤患者应定期评估其血栓栓塞风险。CHADS2评分法是根据患者是否有近期心衰（cardiac failure，1分）、高血压（hypertension，1分）、年龄≥75岁（age，1分）、糖尿病（diabetes，1分）和血栓栓塞病史（脑卒中、TIA或非中枢性血栓栓塞）（stroke，2分）确定房颤患者的危险分层。CHADS2积分相对简单，不足是对脑卒中低危患者的评估不够细致。CHA2DS2-VASc积分是在CHADS2积分基础上将年龄≥75岁由1分改为了2分，增加了血管疾病、年龄65~74岁和性别（女性）3个危险因素，最高积分为9分（表3）。血管疾病是指心肌梗死、复合型主动脉斑块以及外周动脉疾病。与CHADS2积分比较，CHA2DS2-VASc积分对卒中低危患者具有较好的血栓栓塞预测价值（表4）。国人的数据也提示，与CHADS2积分相比，CHA2DS2-VASc评分可更准确地预测栓塞事件；房颤患者的生存曲线也与CHA2DS2-VASc积分相关，但与CHADS2积分不相关，因此，对房颤患者血栓栓塞风险的评估推荐采用CHA2DS2-VASc评分方法。
表3非瓣膜病性心房颤动卒中危险CHA2DS2-VASc积分
危险因素
积分
充血性心力衰竭/左心室功能障碍（C）
1
高血压（H）
1
年龄≥75岁（A）
2
糖尿病（D）
1
脑卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）
2
血管疾病（V）
1
年龄65~74（A）
1
性别（女性）（Sc）
1
总积分
9
注：TIA=短暂性脑缺血发作
表4心房颤动CHA2DS2-VASc评分与年脑卒中率
CHA2DS2-VASc积分
校正的年脑卒中率（%）
0
0
1
1.3
2
2.2
3
3.2
4
4.0
5
6.7
6
9.8
7
9.6
8
6.7
9
15.2
CHA2DS2-VASc积分≥2分的男性或≥3分的女性房颤患者血栓事件的年发生率较高，抗凝治疗带来的临床净获益明显。越来越多的临床研究也提示，CHA2DS2-VASc积分≥1分的男性或≥2分的女性房颤患者服抗凝药物亦有较明显的临床净获益，国人的临床研究也获得一致的结论。在没有其他血栓栓塞危险因素的情况下，单纯女性不增加卒中的风险。阵发性房颤与持续性或永久性房颤具有同样的危险性，其抗凝治疗的方法均取决于危险分层；房扑的抗凝原则与房颤相同。
（2）抗凝出血危险评估（HAS-BLED评分）：在抗凝治疗开始前应对房颤患者抗凝出血的风险进行评估，易引起出血的因素包括高血压、肝肾功能损害、脑卒中、出血史、国际标准化比值（INR）易波动、老年（如年龄>65岁）、药物（如联用抗血小板或非甾类抗炎药）或嗜酒，HAS-BLED评分有助于评价房颤患者抗凝出血风险（表5），评分≤2分为出血低风险者，评分≥3分时提示出血风险增高。HAS-BLED评分能很好地预测房颤患者的出血风险，HAS-BLED≥3分较0分患者的出血风险比值比为8.56。
表5HAS-BLED评分
临床特点
计分
高血压（H）
1
肝肾功能异常（各1分）（A）
1或2
脑卒中（S）
1
出血（B）
1
INR值易波动（L）
1
老年（如年龄>65岁）（E）
1
药物或嗜酒（各1分）（D）
1或2
最高值
9分
注：高血压定义为收缩压>160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；肝功能异常定义为慢性肝病（如肝纤维化）或胆红素>2倍正常上限，丙氨酸氨基转移酶>3倍正常上限；肾功能异常定义为慢性透析或肾移植或血清肌酐≥200 μmol/L；出血指既往出血史和/或出血倾向；国际标准化比值（INR）易波动指INR不稳定，在治疗窗内的时间<60%；药物为合并应用抗血小板药物或非甾类抗炎药
除了上述HAS-BLED评分外，为进一步仔细评估及纠正存在的出血危险因素，目前出血危险因素评估中还包含了ORBIT评分、ATRIA评分、ABC评分中的一些危险因素，如贫血、血小板数量减少或功能异常、透析依赖的肾脏疾病或肾脏移植患者、肝硬化、恶性肿瘤、遗传因素、基于生物标志物的出血危险评估（肌钙蛋白、生长分化因子-15、血清肌酐/估计的肌酐清除率比值）。
从房颤患者血栓栓塞危险分层和抗凝出血危险评估可以看出，出血和血栓具有很多相同的危险因素，例如老龄和血栓栓塞史，既是脑卒中同时也是出血的重要危险因素。出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也高，这些患者接受抗凝治疗的临床净获益可能更大。因此，只要患者具备抗凝治疗的适应证仍应进行抗凝治疗，而不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗的禁忌证。对于HAS-BLED评分≥3的患者，应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆因素，例如没有控制好的高血压（收缩压>160 mmHg）、INR不稳定、合用一些可能增加出血的药物（如阿司匹林）以及酗酒等，并在开始抗凝治疗之后加强监测。
抗凝治疗的临床净获益是在减少血栓栓塞事件和不明显增加严重出血之间的平衡，除了根据患者个体化的危险因素进行客观评估外，对患者的教育和接受抗凝治疗的意愿均对治疗的依从性影响明显。
2．抗栓药物选择
预防房颤患者血栓栓塞事件的经典抗凝药物是维生素K拮抗剂华法林，其在房颤患者脑卒中一级与二级预防中的作用已得到多项临床研究肯定。NOAC有用药方法简单、大出血和致命性出血风险较低等特点。普通肝素或低分子肝素为静脉和皮下用药，一般用于华法林开始前或停用华法林期间的短期替代抗凝治疗。口服抗血小板药物有阿司匹林和氯吡格雷等。
（1）抗血小板药物的评价：阿司匹林或氯吡格雷预防房颤患者脑卒中的有效性远不如华法林，氯吡格雷与阿司匹林合用减少房颤患者脑卒中、非中枢性血栓栓塞、心肌梗死和心血管死亡复合终点的有效性也不如华法林。此外，抗血小板治疗，尤其是双联抗血小板治疗可增加出血风险，与口服抗凝药物有相似的出血风险。因此，不推荐抗血小板治疗用于房颤患者血栓栓塞的预防。
（2）华法林：随机对照研究的荟萃分析表明，华法林可使房颤患者发生脑卒中的相对危险度降低64%，每年发生卒中的绝对危险度降低2.7%，且在脑卒中一级与二级预防中获益幅度相同。华法林治疗可使全因死亡率降低26%。在有关NOAC的4个大型随机对照研究中，华法林预防房颤患者血栓栓塞的有效性得到进一步验证和肯定。虽然华法林的抗凝效果确切，但该药也存在一些局限性：首先，不同个体的有效剂量变异幅度较大；其次，有效治疗窗较窄，抗凝作用易受多种食物和药物的影响，在用药过程中需频繁监测凝血功能及INR。
华法林抗凝治疗的效益和安全性取决于抗凝治疗的强度和稳定性。临床研究证实抗凝强度为INR 2.0~3.0时，华法林可有效预防脑卒中事件，并不明显增加出血的风险。如INR<2.0，出血并发症少，但预防脑卒中的作用显着减弱；INR>4.0，出血并发症显着增多，而进一步降低脑卒中事件的作用有限。在应用华法林治疗过程中，应定期监测INR并据此调整华法林剂量。虽然上述INR的目标值主要来自欧美国家的临床研究结果，但目前并无证据显示国人需采用较低的INR目标值。华法林抗凝治疗的稳定性常用INR在治疗目标范围内的时间百分比（time within therapeutic range，TTR）表示，一般情况下，应尽量使TTR>65%。INR在治疗目标范国内的时间越长，华法林疗效越明显。
有一些临床因素会影响华法林抗凝强度的稳定性，包括女性、年龄<60岁、疾病史>2种、药物、吸烟和种族等，汇总这些临床因素为SAMe-TT2R2积分（表6）。疾病史包括高血压、糖尿病、冠心病或心肌梗死、外周动脉疾病、心衰、脑卒中史、肺病、肝病或肾病等。该积分与华法林抗凝强度的稳定性相关，积分越高（>2）、TTR较高的可能性越小，血栓栓塞、严重出血和死亡率也增加。国人中的临床研究结论与此一致。由于非白人即2分，国人服用华法林较难达到满意的TTR，因此，在服用华法林时应加强监测和管理。
表6影响华法林抗凝强度稳定性SAMe-TT2R2积分
危险因素
积分
性别（女性）（S）
1
年龄（<60岁）（A）
1
疾病史a（两种以上合并症）（M）（e）
1
治疗（相互作用的药物如胺碘酮）（T）
1
吸烟（近2年内）（T）
2
种族（非白种人）（R）
2
总积分
8
注：a=疾病史定义为合并有两种以上的下列疾病，包括高血压、糖尿病、冠心病或心肌梗死、外周动脉疾病、心衰、脑卒中史、肺部疾病、肝脏疾病或肾脏病
华法林始用剂量2.0~3.0 mg/d，2~4 d起效，多数患者在5~7 d达治疗高峰。因此，在开始治疗时应每周监测INR1~2次，抗凝强度稳定后（连续3次INR均在监测窗内），每月复查1~2次。随机对照研究提示，INR在2.0~3.0范围内时华法林剂量不变，如超出范围则应调整华法林原服用剂量的10%~15%。由于华法林的药代动力学受多种食物、药物、酒精等因素影响，故华法林治疗需长期监测和随访。如以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，若不超过3.5，可暂时不调整剂量，2 d后复查INR。在抗凝过度（INR>4.0）但不伴有出血的情况下，可停止给药1次或数次，一般在停用华法林3 d后INR会下降至治疗范围。
在计算华法林抗凝治疗的稳定性TTR时，应选择不少于6个月的INR监测值进行计算，并排除最初6周的INR值。TTR<65%、或6个月内有2次INR>5.0或有1次INR>8.0、或6个月内有2次INR<1.5，均为INR不稳定，对于这部分患者应寻找引起华法林抗凝强度波动的原因，包括是否按要求剂量规律服用华法林、是否有饮食变化或加用其他药物等。抗凝强度的波动影响华法林预防血栓栓塞事件的疗效，频繁监测凝血功能则影响患者长期治疗的依从性。建立健全房颤门诊或抗凝治疗门诊，由经验丰富的专科医师对接受抗凝治疗的房颤患者进行管理及家庭监测均有助于在一定程度上克服其局限性。
（3）NOAC：NOAC可特异性阻断凝血瀑布中某一关键环节，在保证抗凝疗效的同时显着降低出血风险，包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯（dabigatran）以及Xa因子抑制剂利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）与艾多沙班（edoxaban）。NOAC具有稳定的剂量相关性抗凝作用，受食物和其他药物的影响小，应用过程中勿需常规监测凝血功能，便于患者长期治疗。RE-LY研究提示，口服低剂量达比加群酯（110 mg，2次/d）预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性与华法林相似，并可降低大出血的发生率，明显降低颅内出血的发生率；而大剂量达比加群酯（150 mg，2次/d）与华法林相比，可进一步降低脑卒中和系统性血栓栓塞事件，大出血的发生率与华法林相近；且大剂量达比加群酯和华法林相比可以减少缺血性脑卒中。ROCKET-AF研究发现，利伐沙班（20 mg，1次/d）在预防非瓣膜病房颤患者血栓栓塞事件方面的疗效不劣于、甚至优于华法林，且具有更好的安全性。阿哌沙班是另一种Xa因子抑制剂，AVERROES研究表明，对于不适于华法林治疗的房颤患者，应用阿哌沙班（5 mg，2次/d）较阿司匹林可更有效地预防卒中与全身血栓栓塞事件，且不增加严重出血的风险。ARISTOTLE研究发现，与调整剂量的华法林相比，阿哌沙班能够更为有效地降低脑卒中和体循环栓塞发生率，并降低出血事件的风险和全因死亡率。ENGAGE AF-TIMI 48研究提示，两种剂量的艾多沙班（60 mg或30 mg，1次/d）预防房颤患者脑卒中和体循环栓塞的疗效不劣于华法林，但大出血和心血管死亡率均低于华法林。应用卒中、体循环栓塞和心血管死亡率复合终点评估发现，标准剂量艾多沙班（60 mg，1次/d）获益风险比优于华法林，而低剂量艾多沙班（30 mg，1次/d）与华法林相近。
对于高龄（≥75岁）、中等肾功能受损（肌酐清除率30~50 ml/min）以及存在其他出血高危险因素者需减少达比加群酯剂量，避免引起严重出血事件。伴有肾功能不良的房颤患者脑卒中和出血的风险均增加，研究提示在中度肾功能不良的非瓣膜病房颤患者中，低剂量利伐沙班（15 mg，1次/d）可获得与华法林相近的预防血栓栓塞事件的疗效，并可明显减少致命性出血的风险。艾多沙班在肌酐清除率为30~50 ml/min的患者中应用时，也应选择低剂量（表7）。对于已接受NOAC的患者，应定期复查肝肾功能，及时调整抗凝治疗方案。NOAC的半衰期较短，预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性与药物的依从性密切相关。
表7不同肾功能损伤患者使用新型口服抗凝药物的剂量推荐
肌酐清除率（ml/min）
达比加群酯
利伐沙班
阿哌沙班
艾多沙班
≥50
110 mg或150 mg，2次/d
20 mg，1次/d
5 mg或2.5 mg，2次/d
60 mg或30 mg，1次/d
30~49
110 mg，2次/d
15 mg，1次/d
5 mg或2.5 mg，2次/d
30 mg，1次/d
15~29
不推荐
慎用（15 mg，1次/d）
慎用（2.5 mg，2次/d）
慎用（30 mg，1次/d）
< 15，透析或不透析
不推荐
不推荐
不推荐
不推荐
NOAC的临床应用为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了安全有效的新选择，但对于中度以上二尖瓣狭窄及机械瓣置换术后的房颤患者只能应用华法林进行抗凝。其他瓣膜疾病患者合并房颤时，应根据CHA2DS2-VASc评分确定是否需要抗凝，选用华法林或NOAC均可。
（4）选择抗凝药物应考虑的事项
1）华法林和新型口服抗凝药物：华法林和NOAC均可有效预防房颤患者的脑卒中。对比较NOAC和华法林的4个主要随机对照研究（RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF）进行荟萃分析，包括42 411例患者接受NOAC、29 272例患者接受华法林治疗，发现NOAC（达比加群酯150 mg，2次/d；利伐沙班20 mg，1次/d；阿哌沙班5 mg，2次/d；艾多沙班60 mg，1次/d）与华法林相比可以明显减少脑卒中和非中枢性血栓栓塞19%，其中出血性脑卒中下降明显，全因死亡率降低10%，颅内出血减少一半，但消化道出血略增加。NOAC在各亚组中有效预防脑卒中的疗效一致，但如果所在中心的TTR<66%与≥66%相比，NOAC降低主要出血并发症作用存有差异，提示对于华法林抗凝强度不稳定的房颤患者（TTR<66%），NOAC在保障有效性的同时，减少出血的作用更明显。低剂量NOAC（达比加群酯110 mg，2次/d；艾多沙班30 mg，1次/d）预防脑卒中和非中枢性血栓栓塞的有效性与华法林相似，出血性脑卒中和颅内出血的发生率减少明显。
2）亚洲人房颤患者抗凝治疗的特殊性：亚洲缺乏大样本的前瞻性随机对照研究评估华法林预防房颤脑卒中的有效性和安全性。在比较NOAC和华法林的主要随机对照研究的71 783例受试者中，有7 650例患者来自亚洲，这些研究的亚组分析近来均已发表，为了解NOAC和华法林在亚洲房颤患者中的有效性和安全性提供了重要的资料。在所有4个研究中，亚洲与非亚洲房颤患者的血栓栓塞危险分层（CHADS2积分）相似，但亚洲房颤患者既往有脑卒中或TIA史者更常见，而非亚洲房颤患者高血压和高龄者更多。另外，亚洲与非亚洲人群的出血风险相近。在ROCKET AF和ARISTOTLE研究中，亚洲与非亚洲人群的平均HAS-BLED积分分别是2.9、1.7和2.8、1.8。
部分亚洲患者在这几个研究中被随机到华法林组，比较亚洲与非亚洲房颤患者服用华法林的情况发现，亚洲人群的TTR低于非亚洲人群，且亚洲人群中INR<2.0者多见，非亚洲人群中INR>2.0者多见。即在这些随机对照研究中，亚洲房颤患者的平均抗凝强度低于非亚洲人群。在接受华法林治疗的房颤患者中，亚洲人群的脑卒中或非中枢性血栓栓塞、出血性卒中和缺血性脑卒中等事件的发生率均高于非亚洲人群，而大出血、颅内出血和任何原因出血等事件的发生率也高于非亚洲人群。既往的研究也提示，在服用华法林时亚洲人与白种人相比有较高的出血风险。
荟萃分析发现，NOAC与华法林相比，在亚洲和非亚洲人群中均可明显减少全因死亡率，亚洲与非亚洲人群中也均可明显减少脑卒中和非中枢性血栓栓塞，但在亚洲人群中减少脑卒中和非中枢性血栓栓塞的作用更明显。NOAC与华法林相比对缺血性卒中、心肌梗死的影响在亚洲和非亚洲人群中相似。在安全性方面，NOAC与华法林相比减少大出血的作用亚洲比非亚洲人群更明显；减少出血性脑卒中的作用亚洲比非亚洲人群也更明显。
整体来说，华法林在亚洲房颤患者中的应用临床净获益不如NOAC。标准剂量NOAC亚洲比非亚洲人群更有效、更安全，且与华法林相比亚洲人群不增加消化道出血。低剂量NOAC亚洲和非亚洲人群的有效性一致，与华法林相比也更安全。由于不同NOAC之间尚缺乏头对头随机对照研究，故无法确定不同NOAC在房颤卒中预防中的优劣。
建议
Ⅰ类：①对所有房颤患者应用CHA2DS2-VASc积分进行血栓栓塞危险评估（证据级别A）；②CHA2DS2-VASc评分≥2的男性或≥3的女性房颤患者应长期接受抗凝治疗（证据级别A）；③在抗凝药物选择中，如无NOAC的禁忌，可首选NOAC，也可选用华法林抗凝（证据级别A）；④应用华法林抗凝时，应密切监测INR，并尽可能使INR在2.0~3.0的时间（TTR）维持在较高水平（证据级别A）；⑤中度以上二尖瓣狭窄及机械瓣置换术后的房颤患者应选用华法林进行抗凝，INR维持在2.0~3.0（证据级别B）；⑥不同类型房颤的抗凝治疗原则一样（证据级别B）；房扑的抗凝治疗原则与房颤相同（证据级别C）；⑦应定期对房颤患者抗凝治疗的必要性进行评估（证据级别C）。
Ⅱa类：①对所有行抗凝治疗的房颤患者，应进行出血危险因素评估，识别和纠正可逆的出血危险因素（证据级别B）；②一般情况下，对于依从性比较好的CHA2DS2-VASc评分为1的男性和为2的女性房颤患者也应接受抗凝治疗（证据级别B）。
Ⅱb类：①对应用华法林进行抗凝治疗的房颤患者，尽管已加强管理，如果TTR不能维持在较高水平，或患者倾向于服用NOAC，在没有禁忌证的情况下（如机械瓣）可改用NOAC（证据级别A）。
Ⅲ类：①抗凝药物与抗血小板药物的联合应用可增加房颤患者的出血风险，如果没有其他应用抗血小板药物的适应证，应避免两者联合应用（证据级别B）；②CHA2DS2-VASc评分为0的男性和为1的女性房颤患者，应用抗凝或抗血小板药物预防卒中（证据级别B）；③单独抗血小板药物治疗用于房颤患者血栓栓塞事件的预防（证据级别A）；④中度以上二尖瓣狭窄（证据级别C）及机械瓣置换术后的房颤患者（证据级别B）应用NOAC预防血栓栓塞事件。
3．房颤特殊人群的抗凝治疗
（1）老年房颤患者的抗凝治疗：老年患者常伴有各种慢性病，如高血压、糖尿病、肝肾功能不良、贫血，并接受多种其他药物治疗。虽然老年房颤患者有更高的出血风险，但是与年轻人相比，老年患者有效抗凝治疗可带来更大的获益。BAFTA研究显示与阿司匹林（75 mg/d）相比，华法林（INR 2.0~3.0）可降低老年房颤患者致死、致残性脑卒中及症状明显的动脉栓塞的风险52%，而二者所致严重颅外出血并发症差异无统计学意义。NOAC和华法林相比，降低75岁以上老年患者的缺血性脑卒中和出血事件更多。因此推荐高龄房颤患者（75岁以上）起始抗凝治疗首选NOAC。因缺乏循证医学证据，中国人服用华法林的抗凝强度一直参考欧美国家的建议。但中国人脑卒中的类型与欧美国家有差异，出血性脑卒中的比例较高；有研究提示亚裔人群服用华法林颅内出血的风险可能较白种人高。日本房颤指南INR的靶目标建议为2.0~3.0，但对于年龄>70岁的患者建议INR 1.6~2.6。总之，高龄不应作为房颤抗凝治疗的禁忌，但应加强出凝血指标监测。中国老年房颤人群是否降低抗凝强度需要深化研究。高龄房颤患者不建议用阿司匹林等抗血小板制剂替代华法林等抗凝药物。
（2）急性冠状动脉综合征和接受冠状动脉介入治疗（PCI）的房颤患者抗栓治疗：对这类冠心病患者，如果合并房颤且有高脑卒中风险，则双联抗血小板治疗和抗凝治疗均有必要。但研究表明，三联抗栓治疗[华法林、阿司匹林（75~100 mg）和氯吡格雷（75 mg）]30 d内的严重出血发生率为2.6%~ 4.6%，而延长至12个月时则增加至7.4%~10.3%。因此不可忽视对这类患者长期联用3种药物增加出血风险。WOEST研究提示，对于需要抗凝联合抗血小板治疗的患者，华法林联合氯吡格雷的两联抗栓治疗与三联抗栓治疗相比，出血事件明显减少，但血栓栓塞事件不增多。丹麦国家注册研究也提示，急性冠状动脉综合征或PCI术后的房颤患者，华法林联合氯吡格雷的两联抗栓治疗，在疗效和安全性方面均不劣于甚或优于三联抗栓治疗。PIONEER AF-PCI研究将PCI支架术后患者随机分组为利伐沙班15 mg每日1次+单一抗血小板制剂组，利伐沙班2.5 mg每日2次+双联抗血小板制剂组以及华法林+双联抗血小板组对比研究，结果显示2个利伐沙班组出血风险均明显低于华法林，而3组间死亡率，脑卒中率差异无统计学意义。近期发表的Meta分析也证实一种抗血小板药物联合口服抗凝药物相对于三联抗栓，可明显降低出血风险而不增加卒中、心肌梗死等事件发生率。因此对于上述冠心病合并房颤患者，应根据血栓危险分层、出血危险分层和冠心病的临床类型（稳定型或急性冠状动脉脉综合征）综合决定抗栓治疗的策略和时间。总体而言，建议三联抗栓只适合短期使用（1~6个月，根据患者的出血风险评估结果而定），其后应改为抗凝剂加单一抗血小板制剂。联合抗栓治疗过程中应适当降低抗凝药物的治疗强度，同时可应用质子泵抑制剂（PPI），减少消化道出血的并发症。在冠心病稳定期（心肌梗死或PCI后1年）若无新的冠状动脉事件发生，可长期单用口服抗凝治疗。
（3）脑卒中后患者的抗凝治疗：缺血性脑卒中发生后是否继续使用抗凝药物取决于梗死面积大小和脑卒中的严重程度，目前推荐的抗凝方法是1-3-6-12 d原则（图1）：经多学科会诊，如患者为TIA合并房颤，口服抗凝药可在第1天开始服用。轻度脑卒中（美国国立卫生研究院脑卒中量表NIHSS<8分），经影像学检查除外脑出血后，再次使用抗凝药的时间是梗死后3 d；中度脑卒中（NIHSS 8~16分），在6 d后可以开始抗凝治疗；重度脑卒中（NIHSS>16分）可在12 d后开始。但必须进行脑部影像学复查以排除缺血性脑卒中发生出血转化。对于房颤合并出血性脑卒中患者是否/何时启动抗凝治疗则是一项很困难的个体化决断。如果房颤栓塞风险高，而导致出血的原因及相关危险因素可以纠正，新的颅内出血风险低，则可以在4~8周后开始抗凝。如果患者房颤栓塞风险低而导致出血的原因及危险因素不可纠正，再出血的风险高，则视为长期抗凝禁忌，可积极考虑非药物预防策略，如左心耳封堵术。
▲图1缺血性及出血性脑卒中重启抗凝治疗流程图
建议：
Ⅱa类：①对于植入冠状动脉支架的房颤患者，如有服用抗凝药适应证，不论支架类型，应考虑1个月的由阿司匹林、氯吡格雷和口服抗凝药组成的三联治疗。其后可应用氯吡格雷与口服抗凝药联合治疗。在冠心病稳定期（心肌梗死或PCI后1年），可单用华法林或NOAC治疗（证据级别B）。②对于植入冠脉支架的房颤患者，如有服用抗凝药适应证，且出血风险大于缺血风险的患者，应考虑应用75 mg/ d的氯吡格雷和口服抗凝药组成的双联疗法代替为期1个月的三联疗法（证据级别A）。③对于急性冠状动脉综合征合并房颤患者，如有服用抗凝药适应证，且冠脉缺血风险高而出血风险不高，应考虑进行大于1个月，不超过6个月的由阿司匹林、氯吡格雷和口服抗凝药组成的三联治疗（证据级别B）。④对于发生了TIA或轻度缺血性脑卒中的房颤患者，在1~3 d后及时启动抗凝治疗（证据级别C）。⑤对于发生了中至重度缺血性脑卒中的房颤患者，经多学科评估和权衡出血风险后，在6~12 d后启动抗凝治疗（证据级别C）。⑥对于发生了出血性脑卒中的房颤患者，在出血原因或相关风险因素已被纠正或控制后，口服抗凝治疗可在颅内出血4~8周后重启（证据级别B）。
4．抗栓治疗的中断和桥接
正在接受抗栓治疗的房颤患者如果发生出血，或拟行外科手术或介入操作前后，可能需要暂时中断抗栓治疗。停用口服抗凝药，代之以皮下或静脉抗凝药物的治疗方法称为桥接。鉴于停用抗栓药物增加血栓栓塞风险，持续应用则可能增加出血风险，故临床医师应在综合评估患者血栓和出血风险以及拟进行的手术或介入操作的潜在出血风险后，决定抗栓治疗中断和恢复时间。
（1）抗栓治疗的中断：华法林围术期的用药推荐：对经评估为无或仅有低度出血风险的手术，且患者无相关出血危险因素（3个月内有大出血或颅内出血史；血小板质量或数量异常，有桥接出血史或接受类似手术出血史等），可不中断华法林使用，但术前应严密监测INR确定其位于治疗靶目标水平（2.0~3.0）；对手术有中高度出血风险和/或患者存在相关出血危险因素，术前应中断华法林治疗。围术期中断华法林的时间主要取决于手术的要求和患者当前的INR值，所有患者应在术前5~7 d测定INR。若手术要求INR值完全在正常范围，当INR在1.5~1.9时，术前停用华法林3~4 d；当INR在2.0~3.0及INR>3.0时，术前停用华法林至少5 d。INR持续增高者，应尽可能推迟手术日期，直至INR恢复正常。
NOAC围术期的用药推荐：对于无出血风险及出血容易控制的手术不建议中断药物治疗。建议最后一次服用NOAC后的12~24 h行手术治疗。NOAC停药时间依具体手术操作的出血风险（表8）、肌酐清除率和所使用的药物种类而定（表9）。出血风险低危的手术，术后24 h后可重启抗凝治疗；出血风险高危的手术，可予术后48~72 h重启抗凝治疗。
表8外科手术及干预的出血风险分类
毋需停用抗凝药物的手术或侵入性操作
口腔科
拔1~3颗牙齿
牙周手术
脓肿切开
种植牙
眼科
白内障或青光眼手术
无手术的内镜检查
浅表的手术（如脓肿切开，小面积皮肤切除）
低出血风险的手术或侵入性操作
内镜+活检
前列腺或膀胱穿刺活检
室上性心动过速电生理检查和射频消融（包含需穿间隔途径进行的左侧消融）
血管造影（冠状动脉造影及非冠状动脉的血管造影）
起搏器或心律转复除颤器植入（除非解剖结构复杂，如先天性心脏病）
高出血风险的手术或侵入性操作
复杂的左侧消融（肺静脉隔离、室性心动过速消融）
椎管或硬膜外麻醉
诊断性腰椎穿刺
胸外科手术
腹部手术
骨科大手术
肝脏活检
经尿道前列腺电切术
肾活检
表9根据手术出血风险和肾功能决定新型口服抗凝药（NOAC）的术前停药时间
肾功能（肌酐清除率）
达比加群
利伐沙班-阿哌沙班-艾多沙班
低出血风险
高出血风险
低出血风险
高出血风险
≥80 ml/min
≥24 h
≥48 h
≥24 h
≥48 h
50~79 ml/min
≥36 h
≥72 h
≥24 h
≥48 h
30~49 ml/min
≥48 h
≥96 h
≥24 h
≥48 h
15~29 ml/min
无适应证
无适应证
≥36 h
≥48 h
<15 ml/min
无适应证
无适应证
无适应证
无适应证
（2）抗栓治疗的桥接：对于接受华法林治疗的血栓高危房颤患者，由于华法林起效和失效均较慢，以往推荐采用低分子肝素或普通肝素进行桥接治疗。但近年来多项研究显示桥接治疗与不中断华法林治疗相比，在预防血栓栓塞事件上并无优势，反而增加大出血事件的发生率。围术期可以不考虑桥接的情况有：CHA2DS2-VASc≤4分，既往无缺血性脑卒中、TIA或外周动脉栓塞；CHA2DS2-VASC评分5~6分或既往有缺血性脑卒中、TIA或3个月前发生外周动脉栓塞，经评估患者出血风险较高。围术期建议桥接的情况有：CHA2DS2-VASC评分5~6分或既往有缺血性脑卒中、TIA或3个月前发生外周动脉栓塞，经评估患者出血风险较低；CHA2DS2-VASc评分7~9分或3个月内发生缺血性脑卒中、TIA或外周动脉栓塞。术后桥接治疗的终点是重启华法林治疗达INR目标值。大多数心血管介入操作（如PCI和起搏器植入）可以在不中断口服抗凝药下安全地进行。
NOAC起效迅速，量效关系明确，半衰期与低分子肝素相似，桥接治疗不存在优势。常规不推荐接受NOAC治疗的患者术前给予桥接治疗。NOAC桥接治疗仅限于术后需推迟重启抗凝的情况，包括需要再次手术和/或患者对口服抗凝药不耐受。
（3）房颤导管消融围术期的抗凝：房颤导管消融围术期脑卒中风险增加，因此应给予系统的抗凝治疗。服用华法林患者给予普通肝素或低分子肝素桥接会增加出血并发症发生率，因此建议导管消融围术期不中断华法林抗凝，控制INR在治疗水平。
Re-Circuit研究是一项房颤消融围术期比较不中断华法林和不中断达比加群的头对头临床研究。研究结果显示大出血事件发生率在达比加群组显着低于华法林治疗组，出血相对风险降低77%。另一项比较利伐沙班与华法林在房颤围术期使用的头对头研究（Venture-AF）也显示利伐沙班在大出血事件发生率显着低于华法林治疗组。根据现有的临床证据，认为不中断NOAC情况下接受房颤导管消融是安全的。
房颤导管消融围手术期的抗凝建议
Ⅰ类：①术前已服用治疗剂量的华法林或NOAC，房颤导管消融围术期毋需中断抗凝（证据级别A）。②消融术中给予普通肝素抗凝时，应调整肝素用量以维持活化凝血时间（ACT）250~350 s（证据级别B）。③消融术前未正规抗凝的房颤患者，术后如果采用华法林抗凝治疗，需在起始治疗时给予低分子肝素或普通肝素进行桥接（证据级别C）。④射频消融术后推荐华法林或NOAC抗凝治疗至少2个月（证据级别C）。⑤术后抗凝2个月后是否继续抗凝，取决于患者的脑卒中风险（证据级别C）。
Ⅱa类：术前未进行系统抗凝或术前中断华法林或NOAC抗凝治疗者，应于术后止血后3~5 h启动抗凝治疗（证据级别C）。
5．抗凝治疗时出血事件的防治
抗凝治疗在降低血栓栓塞事件风险的同时，增加了出血事件的发生风险。所有将接受抗凝治疗的非瓣膜病房颤患者均应采用HAS-BLED评分进行出血风险评估。HAS-BLED评分≥3分者系高出血风险者，但非抗凝治疗的禁忌。该评分的价值在于筛查出血高危因素以利及时纠治，降低出血风险。
（1）减少抗凝出血的策略：抗凝治疗大出血事件发生率的数据几乎均来自于华法林的临床研究。荟萃分析发现，在对照研究中大出血事件发生率为2.1/100人年，在观察性研究中为2.0/100人年。纠正出血危险因素是减少抗凝出血事件的关键。如对于未控制的高血压患者，应根据指南给予降压治疗，维持收缩压在合理范围；对于有出血病史或存在贫血的患者，如出血部位及出血原因已经明确并纠正，可重启抗凝治疗。
（2）抗凝出血并发症的治疗：出血的评估内容应包括出血部位、发生时间、严重程度、最后一次服用抗凝药物的时间以及影响出血的其他因素，如慢性肾功能不良、嗜酒、合并用药等。一般将出血程度分为轻微出血（包括鼻出血、皮肤小瘀斑、轻微外伤后出血）、中度出血（肉眼血尿、自发大片瘀斑、无血流动力学障碍而需要输血治疗）和严重出血（指具有生命危险的出血，包括关键部位出血，如颅内出血和腹膜后出血，及导致血流动力学不稳定的出血）。轻微出血者建议给予支持治疗，如机械压迫止血或小手术止血。口服华法林者可推迟给药时间或暂停给药，直至INR降至<2.0。NOAC的半衰期较短，停药12~24 h后凝血功能即可改善。中度出血可能需要补液、输血治疗，需立即查找出血原因并给予相应治疗。服用华法林者可给予维生素K1（1~10 mg）静脉注射。如最近一次服用NOAC时间<2~4 h，可口服活性炭和/或洗胃减少药物的吸收。达比加群可通过血液透析清除，但其他NOAC不适合透析治疗。发生严重大出血时需要即刻逆转口服抗凝药的抗凝作用。服用华法林者，应输注凝血酶原复合物或新鲜冰冻血浆，如病情需要可考虑给予输入血小板治疗。口服NOAC者，应给予特异性拮抗剂逆转NOAC的抗凝作用。依达赛珠单抗是逆转达比加群抗凝活性的单克隆抗体片段，已于被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局批准使用。依达赛珠单抗能与达比加群快速、特异结合，并呈剂量依赖性逆转达比加群的抗凝作用，不增加血栓风险。研究表明，对达比加群抗凝治疗出血或紧急手术患者可给予5 g依达赛珠单抗固定剂量静脉注射（2.5 g/次，共2次，间隔不超过15 min），能快速、持续并安全逆转达比加群的抗凝作用。Andexanet α是一种改良重组人Xa，但不具有Xa活性，在健康个体中进行的研究显示，给药数分钟后就能逆转利伐沙班等Xa拮抗剂的抗凝作用，短暂增加凝血活性，现已获美国FDA批准。在无特异性拮抗剂时可以给予凝血酶原复合物纠正凝血异常。
（3）有出血风险或发生出血事件患者的抗凝治疗：存在活动性出血时需停用抗凝药，但因发生出血事件而使抗凝成为终身禁忌者罕见。当因出血终止抗凝时，换用其他抗凝药物是一个选择。许多大出血事件有明确病因或诱因，应对出血病因或诱因进行治疗，包括未控制的高血压、胃肠道溃疡和颅内动脉瘤。出血停止后常需重启抗凝治疗。临床决策困难时，常需多学科协同决定，权衡卒中和出血再发的风险。
建议
Ⅰ类：严重活动性出血的房颤患者，应中断口服抗凝药直至出血的原因被纠正（证据级别C）。
Ⅱa类：①高血压患者应积极控制血压以降低出血风险（证据级别B）。②胃肠道出血风险高的患者，可选择华法林抗凝（证据级别B）。③出血事件后需要重启口服抗凝药治疗，应由多学科综合评估，考虑不同的抗凝药物和卒中预防方法，提高危险因素的管理，降低出血风险和卒中风险（证据级别B）。④所有考虑接受口服抗凝药治疗的房颤患者，应避免过量饮酒（证据级别C）。
Ⅱb类：服用达比加群时，年龄>75岁的患者降低剂量（110 mg，每日2次）可降低出血风险（证据级别B）。
Ⅲ类：在华法林治疗前行基因检测（证据级别B）。
6．经皮左心耳封堵
经皮左心耳封堵是预防房颤患者血栓栓塞事件的策略之一，主要有2种方法：植入装置封堵左心耳以及缝合结扎左心耳。目前已有多种左心耳封堵装置应用于临床，中国上市使用的主要是WATCHMEN封堵器、AMPLATZER Cardiac Plug（ACP）封堵器、LAmbre封堵器。目前仅WATCHMEN封堵器与口服抗凝药物华法林进行了随机对照临床试验（Protect AF研究和PREVAIL研究）。Protect AF研究长期随访结果显示，WATCHMEN封堵器在预防卒中、体循环栓塞和心血管死亡的复合终点上优于华法林，在预防心血管性死亡和全因死亡的终点上也优于华法林。PREVAIL研究5年结果显示，左心耳封堵组主要终点（卒中、系统性栓塞、心血管死亡/不明原因死亡）没有达到非劣效性标准，但次要终点（器械植入7 d后缺血性脑卒中以及系统性栓塞）达到了非劣效性标准。将Protect AF和PREVAIL两个临床研究的长期随访结果汇总分析发现，左心耳封堵较华法林可明显减少出血性卒中、心血管死亡/不明原因死亡、全因死亡、非手术相关的大出血，此外，左心耳封堵对致残性/致死性脑卒中的预防作用更为突出，与华法林相比，左心耳封堵可使该类严重脑卒中事件减少55%。这些研究结果提示左心耳封堵对非瓣膜性房颤患者的脑卒中预防效果与华法林相当，除明显减少大出血，特别是出血性脑卒中外，左心耳封堵治疗的致残或致死事件也少于华法林。安全性方面，EWOLUTION注册研究证实，随着术者经验积累，WATCHMEN封堵器植入成功率增加，围术期并发症发生率降低：植入后7 d内严重不良事件发生率在Protect-AF、CAP、PREVAIL和EWOLUTION研究中分别为8.7%、4.1%、4.2%和2.7%。ACP封堵器多中心临床试验入选22家中心，1 047例患者，手术成功率为97.3%，平均随访13个月，年血栓栓塞事件发生率为2.3%，较预期发生率降低59%，年大出血事件发生率为2.1%，较预期发生率降低61%，提示ACP封堵器可有效预防房颤脑卒中。国产LAmbre封堵器预防房颤患者脑卒中的有效性和安全性的前瞻性、多中心临床研究共入选12个中心、153例病例，结果显示，手术成功率达99.4%，围术期严重并发症发生率为3.3%，随访1年期间缺血性脑卒中的实际发生率为1.3%，较预期发生率降低80%，提示中国房颤患者使用LAmbre封堵器预防房颤卒中安全、有效。经皮缝合结扎左心耳的主要装置是LARIAT，其通过经皮心内膜、心外膜联合途径缝合结扎左心耳。美国一项多中心临床研究连续入选18家医院712例患者，结果显示，LARIAT左心耳套扎术的成功率达95.5%，其中98%患者左心耳完全封堵，手术相关死亡1例，10例患者（1.44%）心脏穿孔需要开胸手术，另外14例（2.01%）心脏穿孔患者接受保守治疗，34例患者（4.78%）出现延迟性并发症。此外，美国FDA MAUDE（制造商与用户设施设备体验）数据库分析真实世界中使用LARIAT系统的不良事件报告，发现共有35例不良事件记录，其中5例是心包积液和死亡，23例需要紧急心脏手术，提示LARIAT装置预防房颤患者血栓栓塞事件的安全性和有效性需进一步研究明确。
建议
Ⅱa类：对于CHA2DS2-VASC评分≥2的非瓣膜性房颤患者，具有下列情况之一：①不适合长期规范抗凝治疗；②长期规范抗凝治疗的基础上仍发生血栓栓塞事件；③HAS-BLED评分≥3，可行经皮左心耳封堵术预防血栓栓塞事件（证据级别B）。
本文编辑：林娜徐世杰
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