本文为《人类长寿》读书笔记的第8章，其他章节请见目录。
衰老是个遗传事件，由线粒体DNA中与能量剥夺有关的突变随时间的积累所驱动。衰老线粒体由于积累了太多突变，产生能量的能力下降，并不断产生有毒的活性氧 (ROS)。ROS靶向攻击线粒体多不饱和膜，进一步伤害线粒体。人类细胞已经进化出许多机制来减少ROS对膜的损伤，但这些防御手段需要消耗大量能量（见第四部分）。当能量下降到一个临界阈值以下时，细胞就会凋亡。
大约有3000个基因是线粒体的生长、维持和再循环所必需的。其中37个基因由线粒体DNA编码。mtDNA和核基因的突变都会引起线粒体疾病。线粒体疾病最常影响的是儿童，许多是致命的，然而年龄依赖性线粒体疾病越来越常见。功能失调的线粒体对脑、心脏、肝脏、骨骼肌、肾脏、内分泌腺和呼吸系统的细胞造成严重损伤。线粒体疾病的症状包括肌无力和疼痛、运动控制能力丧失、胃肠道疾病、吞咽困难、心脏病、肝病、糖尿病、呼吸道综合症、癫痫、视觉和听力问题、乳酸酸中毒、发育迟缓和易受感染。考虑到线粒体提供维持生命所需的90%以上的能量，如此广泛的症状不足为奇。
Leber遗传性视神经病变(LHON)
LHON的主要症状是视力减退，患者主要为男性，发病年龄在8～60岁之间。LHON属母系遗传，由线粒体DNA11778、14484或3460等位点突变引起。引起LHON的突变发生在编码人线粒体电子传递链复合物1的ND1、ND4、ND4L和ND6亚基基因。NADH脱氢酶是嵌入线粒体内膜的电子传递复合体，位于电子传递链的起始处。这种强大的质子泵由大量亚基组装而成，其中7个亚基由mtDNA的基因编码。
NADH将食物中的高能电子传递给质子泵，后者利用这一能量将质子泵到线粒体基质外。完全阻断NADH脱氢酶的质子泵送作用是致命的，引起LHON的点突变只能降低而不会完全阻断NADH脱氢酶的活性。LHON是一种能量缺乏或能量压力疾病。
大约50%携带突变基因的男性和85%携带突变基因的女性从未经历过视力丧失。病例分析表明，症状的严重性与环境因素（如可见光）有关。无髓鞘视网膜神经节轴突中的线粒体膜直接暴露于光照下，是光氧化的靶标。光诱发了LHON患者视网膜神经节细胞过早凋亡。
Barth综合征
Barth综合征也称致死性婴儿心肌病，由线粒体膜心磷脂（CL）的稳态被打破所致。 Barth综合征是X连锁遗传病，仅袭击男性。正常心肌细胞中的CL主要是 (18:2) 4-CL，其中亚油酸 (18:2) 占据所有四个酰基位置。在Barth综合征中，18:2链被更饱和的脂肪酸18:1取代。
Barth综合征的研究确立了CL在人线粒体能量转导中的重要作用。CL主要位于内膜，约有10～15%的内膜总表面由CL组成。线粒体膜脂肪酸结构被进化为最大化能量产生、最小化能量损失，并平衡由于过氧化作用引起的膜功能障碍的风险。
由POLG基因突变引起的线粒体疾病
DNA聚合酶γ由核基因组的POLG基因编码，是惟一已知的位于线粒体的参与线粒体DNA复制与修复的酶。许多线粒体疾病由POLG基因突变引起。突变增加DNA复制错误发生的频率。POLG突变影响酶结构功能的几乎所有方面，包括从细胞核易位到线粒体的速率和稳定性。POLG突变导致下列多种神经退行性疾病：
儿童肌脑肝病谱系(MCHS)
Alpers综合症
共济失调神经病谱系(ANS)
肌阵挛性癫痫肌病感觉性共济失调(MEMSA)
常染色体隐性遗传性进行性眼外肌麻痹(arPEO)
常染色体显性遗传性进行性眼外肌麻痹(adPEO)
Alpers综合征是由POLG基因突变引起的最常见的常染色体隐性遗传病。这种致命性疾病的特征是顽固性癫痫发作、肝衰竭和全神经功能退化。Alpers综合征破坏肝脏和神经系统，这两个器官的线粒体工作最辛苦，周转率最快（肝脏约为十天）。
弗里德赖希共济失调（FRDA）
FRDA是一种具有破坏性的罕见病，每10万高加索人中有3人患有此病。FRDA是一种线粒体疾病，发病机制为内含子GAA重复扩增阻碍了细胞核中共济蛋白基因的表达，缺乏共济蛋白导致了线粒体功能缺陷。目前针对FRDA特效疗法仍在探索中。在FRDA小鼠模型中，干扰素γ能上调共济蛋白的表达，纠正功能缺陷。其他可能的治疗方法包括使用氘化多不饱和脂肪酸作为保护剂（见第20章）。
FRDA是一种年龄依赖性疾病，可能与衰老具有共同机制。根据恶性循环假说，共济蛋白缺乏并不一定损害线粒体电子传递链中铁硫蛋白的活性。共济蛋白缺乏与对ROS的敏感性增加而非ROS水平升高有关。因为ROS升高的同时，抗氧化防御系统也会上调，净效应是连锁反应的可能性增加，但可能检测不到ROS水平的升高。但是随着时间的推移，可能发生线粒体氧化损伤。
FRDA的恶性循环假说。(a) 共济蛋白缺乏导致铁硫簇合成受损或不稳定，线粒体内活性铁积聚。活性铁可以促进芬顿反应，生成超氧化物和过氧化氢，进而破坏更多的铁硫团簇(ISC)。(b) 在共济蛋白缺乏的细胞中，抗氧化剂防御信号的缺失使铁硫簇对ROS的氧化损伤敏感。
如果觉得《线粒体疾病与衰老的诸多共同之处》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！
