头颈部肿瘤免疫治疗新进展-ASCO
-郭晔（同济大学附属东方医院）
主要内容
复发性/转移性 HNSCC最新研究进展
·纳武利尤单抗治疗复发性或转移性HNSCC的德国真实世界研究结果（abstract6532）
·西妥昔单抗同步联合纳武利尤单抗治疗复发性和/或转移性 HNSCC的II期研究结果（abstract6515）
·帕博利珠单抗±化疗一线治疗复发性和/或转移性 HNSCC患者: KEYNOTE--048研究不同疾病状态亚组及后线治疗结果（abstract6505＆6530）
局部晚期 HNSCC最新研究进展
·纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合放疗治疗高危局部晚期 HNSCC患者（abstract 6577）
·纳武利尤单抗+每周一次卡铂/紫杉醇用于可切除的局部晚期头颈部肿瘤新辅助治疗（abstract6583）
HNSCC生物标志物探索
·三期 EAGLE研究血液肿瘤突变负荷作为生存期的预测因子:度伐利尤单抗± Tremelimumab vs化疗用于铂类治疗失败后的复发性和/或转移性HNSCC患者（abstract6511）
HANNA:纳武利尤单抗治疗复发性/转移性 HNSCC的德国真实世界研究结果
·HANNA（NCT03114163）是一项国家性、前瞻性、观察性、多中心队列研究，纳入来自德国含铂化疗期间或化疗后进展并开始新型系统治疗纳武利尤单抗治疗的成人 HNSCC患者，根据在德国上市获批的适应症给予对应治疗
HANNA研究的中位OS高于CheckMate141研究
·中位OS为10.0个月（95％CI，8.4-11.7），6个月时的生存率（95％CI）为64％（58-70），12个月为43％（36-50），18个月为33％（25-41）
·CheckMate141研究的中位OS（95％CI）7.7个月（5.7-8.8）6个月、12个月和18个月时的生存率分别为57％34％和22％
LOT及 ECOG PS亚组的OS
不同LOT亚组的OS：
·报告了复发性或转移性疾病既往治疗线（LOT）（1，2，3+）亚组的OS率
·一线治疗患者的中位OS（95％Cl）为10.4个月（7.9-NE）；二线治疗患者为10.0个月（7.5-12.2）；≥3线治疗患者为8.4个月（3.8-NE）
不同 ECOG PS亚组的
·ECOG PS0分患者至≥2分患者的中位OS（95％CI）从20.2个月（15.3-NE）下降到7.3个月（4.0-10.3）
·ECOG PS0分、1分及≥2分患者的18个月OS率分别为62％、29％和15％
年龄及铂类敏感性亚组的OS
不同年龄亚组的OS（<70vs≥70岁）
·年龄≥70岁患者的中位OS（95％CI）（11.0个月［8.4-15.6］）比年龄<70岁（9.0个月7.1-10.8）患者更长
·年龄≥70岁患者的6个月、12个月和18个月OS率比患者年龄<70岁患者更高
不同铂类敏感性亚组的OS
·铂类敏感性患者的中位OS（95％CI）（12.2个月［8.8-15.6]）比铂类难治性患者（8.8个月[6.3-10.6]更长
·铂类敏感性患者前12个月的OS率更高，但18个月的OS率与铂类难治性患者相似
肿瘤原发部位及LOT/铂类敏感性亚组的OS
不同原发肿瘤部位亚组的OS
·原发肿瘤部位位于喉部、鼻咽部或鼻窦患者的中位OS（95％CI）分别为16.8个月（7.0-NE）和7.6个月（3.7-14.9）
·不同原发肿瘤部位的6个月、12个月和18个月OS率均相似
不同LOT及铂类敏感性亚组的OS
·接受二线治疗的铂类敏感性患者的中位OS（12.2个月［95％CI,7.3-NE）以及6个月和12个月OS率最高
·接受一线治疗的铂类敏感性患者与难治性患者的中位OS和OS率相似
·接受≥3线治疗的铂类难治性患者的中位OS和OS率最差
安全性和生活质量
·约29％的患者发生治疗相关不良事件（TRAE），大多数为1或2级
·报告了3例5级TRAEs:一般状况恶化/呼吸困难/白细胞增多症/C反应蛋白/部分呼吸功能不全、胃溃疡和肿瘤进展（脑转移）
·通过EQ-5D量表 FACT-HN和问卷评估QOL
·9个月内QOL保持稳定
结论
·纳武利尤单抗用于广泛的患者人群中均有效；HANNA研究结果有助于整体理解纳武利尤单抗单药在接受既往含铂化疗的复发或转移 HNSCC患者中的作用并证实了在多项随机对照研究中观察到的结果
· HANNA研究报告的真实世界疗效、安全性和QOL数据与核心3期CheckMate141研究（执行操作相似，但患者人群经过更严格筛选）结果一致
·接受更早线纳武利尤单抗治疗和ECOG PS评分更低的患者的中位OS和18个月OS率均可观察到显着改善
·既往接受一线或二线纳武利尤单抗治疗的铂类敏感性患者的OS结果更好
·大多数治疗相关不良事件为1或2级，报告3例5级不良事件，9个月内QOL始终保持稳定
西妥昔单抗同步联合纳武利尤单抗治疗复发性和/或转移性 HNSCC的II期研究
主要目的
·II期队列A:评估西妥昔单抗和纳武利尤单抗同步联合治疗既往接受过≥1线治疗的 HNSCC患者的1年OS率
·II期队列B:评估西妥昔单抗和纳武利尤单抗同步联合治疗既往未接受过任何治疗的R/M/HNSCC患者的1年OS率
缓解率
·总缓解率:43例（95.6％）可评估患者中，ORR为22.2％，2例（4.4％）患者疗效不可评估
完全缓解：1（2.2％）
部分缓解9（20）
疾病稳定:19（42.2）
疾病进展:14（31.1）
患者特征
·II期队列A（N=45）：12/12月-5月期间进行患者招募，生存数据更新日期为4月8日
·II期队列B仍在招募患者中
总体人群及既往CPI亚组的PFS/OS
·通过反向KM法计算的OS中位随访时间为17.7个月
PD-L1表达亚组及p16状态/既往CPI亚组的PFS/OS
·通过反向KM法计算的OS中位随访时间为17.7个月
结论
·研究表明，对于既往已接受过检查点抑制剂治疗的复发转移头颈肿瘤患者，纳武利尤单抗和西妥昔单抗仍然可带来生存获益（中位OS9.7个月，1年生存率33％），为检查点抑制剂经治后提供了新的治疗选择依据
·对于既往未接受检查点抑制剂治疗的复发转移头颈肿瘤患者，纳武利尤单抗和西妥昔单抗联合治疗的活性更高，也进一步支持评估该联合方案在既往未接受过检查点抑制剂治疗的患者中疗效，期待未来 CohortB亚组研究结果
KEYNOTE-048:帕博利珠单抗±化疗 vs EXTREME一线治疗复发性转移性头颈鳞癌
分层因素:
·PD-L1表达（TPS≥50％vs<50％）
·口咽部的p16状态（阳性vs.阴性）
·ECOG PS（0vs. 1）
KEYNOTE-048研究PFS2结果
·PFS2:从随机分组到后线治疗客观肿瘤进展或全因死亡的时间
·对1L治疗后接受后续治疗患者的结果进行探索性分析
·使用KM法进行评估
·将治疗作为协变量，使用Cox回归模型和Efron＇s方法评估HR和95％Cl
√分层因素包括:CPS≥1和总体 ECOG人群的 PS、HPV状态和PD-L1水平
√分层因素包括:CPS≥20人 ECOG群的 PS和HPV状态
目的:报告后线治疗的PFS（PFS2），旨在评估1L帕博利珠单抗单药或帕博利珠单抗+化疗 vs EXTREME的影响以及后线抗肿瘤治疗对患者结局的影响
CPS≥20、CPS≥1及ITT人群的PFS2分析结果（帕博利珠单抗vs EXTREME）
总结和结论
·帕博利珠单抗单药vs EXTREME
PD-L1 CPS≥20和CPS≥1的患者中,帕博利珠单抗组的PFS2更长
总体人群中各组的PFS2相似
·帕博利珠单抗+化疗 vs EXTREME
PD-L1 CPS≥20、CPS≥1患者和总体人群中，帕博利珠单抗+化疗组的PFS2更长
·该数据进一步为免疫治疗作为复发或转移性 HNSCC患者1L治疗选择提供了依据
KEYNOTE--048研究不同疾病状态亚组结果
研究方法：
·KEYNOTE-048是一项随机、开放标签、3期研究；详细研究方法既往已发表
·疾病状态亚组
复发性:局部区域复发患者，无论是否已发生转移
仅转移性:仅远处转移患者（无局部区域复发）
·将治疗作为协变量，使用Cox回归模型和Efron＇s方法评估风险比和95％Cl，分层因素包括:东部肿瘤协作组体能状态、人乳头瘤病毒状态和PD-L1状态
·由于该事后分析存在多样性，无需校正
·数据截止日期:2月25日
研究目的
·旨在评估帕博利珠单抗或帕博利珠单抗+化疗 vs EXTREME治疗HNSCC复发性和转移性疾病状态亚组的结果
复发性 HNSCC及仅转移性HNSCC的OS
复发性 HNSCC及仅转移性HNSCC的PFS
结论
帕博利珠单抗单药和帕博利珠单抗+化疗在复发性HNSCC患者亚组及仅转移性 HNSCC患者亚组均有效
不同疾病状态亚组的结果与总体研究人群一致，帕博利珠单抗单药具有良好的安全性；帕博利珠单抗+化疗 vs EXTREME的安全性相当
该数据进一步为免疫治疗作为复发或转移性HNSCC患者1L治疗选择提供了依据
主要内容
复发性/转移性 HNSCC最新研究进展
·纳武利尤单抗治疗复发性或转移性HNSCC的德国真实世界研究结果（abstract6532）
·西妥昔单抗同步联合纳武利尤单抗治疗复发性和/或转移性 HNSCC的II期研究结果（abstract6515）
·帕博利珠单抗±化疗一线治疗复发性和/或转移性 HNSCC患者: KEYNOTE-048研究不同疾病状态亚组及后线治疗结果（abstract6505＆6530）
局部晚期 HNSCC最新研究进展
·纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合放疗治疗高危局部晚期 HNSCC患者（abstract6577）
·纳武利尤单抗+每周一次卡铂/紫杉醇用于可切除的局部晚期头颈部肿瘤新辅助治疗（abstract6583）
HNSCC生物标志物探索
·3期 EAGLE研究血液肿瘤突变负荷作为生存期的预测因子:度伐利尤单抗± Tremelimumab vs化疗用于铂类治疗失败后的复发性和/或转移性 HNSCC患者（abstract6511）
纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合放疗治疗高危局部晚期 HNSCC患者
主要目的:
·旨在评估纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合放疗治疗局部晚期HNSCC患者的安全性
次要目的:
·评估所有接受治疗患者的1年PFS
·评估总缓解率
·评估总生存期
探索性目的:
·旨在探索PD-L1表达是否与治疗应答相关
·旨在探索与基线相比，治疗应答时的患者外周血中Th1/Th2比率（IFN-g、IL-4、IL-10）或细胞亚群所占比例（M2单核细胞、骨髓源性抑制细胞）是否发生净变化并评估其与治疗应答的相关性
·旨在探索联合治疗后外显子组或其他免疫相关血清生物标志物是否发生改变
同步免疫-放疗期间的照射野毒性（放疗前2周-最后一次放疗后2周）
·同步免疫-放疗期间，16/24例（67％）患者发生≥1次3级照射野毒性事件；无患者发生4或5级照射野毒性事件无患者发生4或5级照射野毒性事件
·5例患者在原发肿瘤部位发生软组织溃疡，发生的平均时间为RT完成后86天
·2例患者在既往拔牙部位发生放射性骨坏死
·2例患者发生持续性粘膜炎但未伴溃疡
疾病控制率和免疫相关毒性
疾病控制率
·中位随访14.2个月（范围）:6.4-32.9个月
·11个月时，1例接受SBRT治疗的SCC患者被诊断为孤立性肺结节，无疾病进展
·12个月时，1例接受放化疗的患者被诊断为纵隔腺病，无疾病进展
·局部区域控制率为100％，1年PFS率为85.7％Cl:65.4％-96.5％）
·3级皮炎可通过口服和局部糖皮质激素治疗进行管理，患者进行再治疗，并且可以继续接受免疫治疗
·3级脂肪酶升高为无症状性、在未进行干预的情况下获得缓解
·3级结肠炎可通过口服糖皮质激素治疗进行管理，该患者在放疗后3个月停止治疗
·值得注意的是，1例患者在完成免疫治疗后发生3级高血糖
结论
·RT+PD-1+CTLA-4双重抑制治疗高危局部晚期HNSCC可获得优异的局部区域控制率
·同步免疫放疗期间，未观察到4或5级毒性事件，照射野溃疡/坏死的发生率较高
·未来进一步探索该联合方案并密切监测和干预晚期毒性事件
纳武利尤单抗+每周一次卡铂/紫杉醇用于可切除的局部晚期头颈部肿瘤新辅助治疗
假设:
·与历史对照单纯新辅助化疗相比，在每周一次卡铂-紫杉醇新辅助治疗的基础上联合纳武利尤单抗可以提高原发部位pCR率
主要终点:
·原发部位的pCR
患者特征和安全性
患者特征
·27例患者接受研究药物治疗并完成手术（1/27例的原发部位未知；因此，主要终点不可评估）
·在27例患者中，中位年龄为59岁（46-83）、女性占31％、HPV+（4/27）占15％
·OC:73％、OP:19％、HP:7％
·III期:33％、IVA期:67％
安全性
纳入的27例患者均完成化疗-纳武利尤单抗新辅助治疗和手术；术前3-4级毒性事件发生率为37％
·1例患者为发热性中性粒细胞减少症、3例患者为贫血、1例患者为腹泻、1例患者为蜂窝织炎，1例患者为皮疹；4例患者为3-4级中性粒细胞减少症
·2例患者的化疗剂量减少，4例患者每周一次化疗剂量下调
疗效
·27例患者均行手术治疗，CT检查未发现PD；所有均为阴性切缘；1例患者死于快速复发；未发现其他复发（中位随访13个月）
·达到主要终点:11/26例（42％）患者（排除原发部位未知的患者）达到原发部位pCR；2/11例患者淋巴结各存在一个微小残留病变
·9/23例（39％）HPV-患者达到pCR；18/26例（69％）达到MPR或pCR，15/23例（65％)HPV-患者达到MPR或pCR
结论和未来发展方向
结论：
预先计划需要≥11/37例患者才能达到主要终点-原发部位pCR，目前纳入27例便已达到主要终点
·纳武利尤单抗+每周一次紫杉醇新辅助治疗的耐受性良好
·MPR或原发部位pCR为69％
·手术时，无患者发生PD
·27例患者均行手术治疗
·均为阴性手术切缘
未来发展方向：
·还差10例患者达到计划的37例患者
·研究进程中对免疫标志物进行探索性评估
·在未来的试验中，对经选择的患者进行剂量递增手术和放疗探索
·考虑进行验证性试验
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