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文章来源：中华神经科杂志, ,53(05): 328-334
作者：张伊湄 李琳琳 张伟 周霞 朱小群 孙中武
摘要
目的分析皮质下血管性认知障碍（SVCI）患者的全脑灰质体积变化及其与认知损害的相关性。方法收集11月至3月就诊于安徽医科大学第一附属医院神经内科门诊或病房的皮质下缺血性血管病（SIVD）患者50例，其中SVCI患者23例，皮质下缺血性血管病无认知障碍（SIVD-NCI）患者27例。采用简易精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、剑桥老年认知检查量表-中文版（CAMCOG-C）、Stroop测验、老年抑郁量表、日常生活能力量表（ADL）对所有受试者进行评估；所有受试者均接受3.0 T头颅磁共振扫描，获取T1WI、T2WI、液体衰减反转恢复序列（FLAIR）像以及3D-T1结构像数据，根据T2WI和FLAIR像表现，评定受试者腔隙性梗死数目和白质病变程度。使用基于体素的形态测量学（VBM）方法分析比较SVCI组与SIVD-NCI组之间的脑灰质体积差异，并对结果异常脑区的灰质体积与认知功能进行相关分析。结果SVCI组较SIVD-NCI组MMSE评分[22.00（20.00，24.00）分与28.00（27.00，29.00）分，Z=-6.073，P<0.001]、MoCA评分[15.00（13.00，19.00）分与24.00（23.00，26.00）分，Z=-5.233，P<0.001]、CAMCOG-C总分[（67.65±13.35）分与（88.41±10.98）分，t=-6.032，P<0.001]及各亚分[定向:8.00（5.00，9.00）分与10.00（9.00，10.00）分，Z=-4.133，P<0.001;语言:24.00（21.00，26.00）分与27.00（24.00，28.00）分，Z=-3.171，P=0.002;记忆:11.00（9.00，15.00）分与19.00（17.00，21.00）分，Z=-4.648，P<0.001；注意：4.00（2.00，6.00）分与7.00（6.00，7.00）分，Z=-3.929，P<0.001；执行：8.00（6.00，10.00）分与11.00（9.00，12.00）分，Z=-3.696，P<0.001；计算：2.00（2.00，2.00）分与2.00（2.00，2.00）分，Z=-2.528，P=0.011；思维：6.00（3.00，6.00）分与6.00（6.00，8.00）分，Z=-4.029，P<0.001；知觉：6.00（6.00，7.00）分与8.00（7.00，9.00）分，Z=-4.221，P<0.001]明显减少；SVCI组较SIVD-NCI组ADL评分[21.00（20.00，26.00）分与20.00（20.00，20.00）分，Z=-2.634，P=0.008]和Stroop测验评分[（28.61±4.53）分与（20.04±6.07）分，t=5.704，P<0.001]明显增加；SVCI组较SIVD-NCI组灰质总体积[（556.86±49.19）mm3与（618.13±51.73）mm3，t=-3.572，P=0.001]和白质总体积[（479.35±48.17）mm3与（507.22±43.84）mm3，t=-2.141，P=0.037]明显减小。VBM分析结果（簇错误率校正）显示SVCI组在左侧颞下回（t=5.17，P<0.001），右侧颞中回（t=4.99，P<0.001），右侧眶部额上回（t=5.02，P<0.001），左侧枕中回（t=5.67，P<0.001），右侧枕中回（t=5.77，P<0.001）等脑区的灰质体积显着小于SIVD-NCI组。MoCA评分与SIVD患者左侧颞下回的灰质体积呈正相关（r=0.292，P<0.05），语言功能评分与左侧颞下回的灰质体积呈正相关（r=0.322，P<0.05），Stroop测验评分与左侧颞下回的灰质体积呈显着负相关（r=-0.329，P<0.05）。结论SVCI患者存在多个脑区灰质萎缩，并且这些萎缩的脑区与SIVD认知功能损害存在相关性。皮质下血管性认知障碍（subcortical vascular cognitive impairment，SVCI）是血管性认知障碍最具同质性的亚型[1]，其MRI主要表现为多发性腔隙性脑梗死（lacunar infarcts，LI）和脑白质高信号（WML）。目前SVCI的研究主要集中在有认知障碍的皮质下缺血性血管病（subcortical ischemic vascular dementia，SIVD）患者，对有影像学表现而无明显认知功能损害的前驱期重视不够。基于体素的形态测量学（voxel-based morphometry，VBM）技术能够客观、全面地评价受试者全脑解剖结构的异常变化，广泛应用在脑容积测量。我们采用VBM方法，测定SIVD受试者的脑灰质体积，并分析SVCI认知功能与脑灰质体积之间的关系，为疾病诊治提供影像学依据。
资料和方法
一、研究对象收集11月至3月就诊于安徽医科大学第一附属医院神经内科门诊或病房的SIVD患者50例，其中SVCI患者23例，皮质下缺血性血管病无认知障碍（SIVD-NCI）患者27例。SIVD患者纳入标准：根据Erkinjuntti[2]提出的诊断标准并修订如下：（1）年龄50~85岁，受教育年限≥5年；（2）头颅MRI检查示广泛的脑室旁和深部白质高信号，广泛的帽状高信号（沿脑室>10 mm）或不规则带状高信号（宽度>10 mm，边界不规则，向深部白质发展），和（或）弥漫融合高信号（>25 mm，形状不规则），或广泛的白质改变（弥漫性高信号无局灶性病变）和深部灰质腔隙性梗死；（3）测试前24 h内未服用影响认知的药物，如安定类镇静催眠药。SVCI组有明确的认知功能下降，简易精神状态检查（MMSE）量表评分≤26分定义为认知障碍患者，存在至少1个认知领域受损。认知功能正常的受试者为SIVD-NCI组（正常界值划分标准为：文盲>17分，小学>20分，初中及以上>24分）。排除标准：（1）有颅内肿瘤、脑外伤、脑出血、严重的躯体疾病、精神系统疾病史或电抽搐治疗史；（2）患有阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆等其他导致认知功能损害的老年疾病；（3）非SIVD引起的脑白质病变；（4）伴有明显的听力、视力、语言障碍等不能完成神经心理学评估；（5）存在头颅MRI检查禁忌或不能耐受MRI检查者。该研究为横断面研究，经过安徽医科大学第一附属医院伦理委员会批准（批准号：0227），所有患者均被告知该研究的目的，并签署知情同意书。二、研究方法1．一般资料收集：采集所有受试者的年龄、性别、受教育程度、职业、既往疾病史、用药史等一般资料。2．神经心理学测试：采用MMSE量表、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、剑桥老年认知检查量表-中文版（CAMCOG-C）、Stroop测验、老年抑郁量表（GDS）、日常生活能力量表（ADL）对所有受试者进行评估。3．影像学数据采集：使用高分辨率3.0 T磁共振扫描仪（GE Signal HDxt公司，美国）采集T1WI、T2WI、FLAIR像以及3D-T1结构像数据。使用海绵垫限制头动并嘱受试者在扫描过程中保持静息状态。采集3D-T1图像（重复时间7.9 ms，回波时间3.1 ms，反转时间450 ms，翻转角度20°，矩阵512×512）。所有受试者均由同一名影像科技师进行磁共振扫描。根据T2WI和FLAIR像表现评定受试者的LI数目和WML程度。按照Fazekas等[3]的评分标准将LA分为3级：1级24例，2级22例，3级4例。4．影像学数据处理：应用Dcm2nii软件对原始的DICOM数据进行格式转换，然后在MATLAB平台上使用SPM8的嵌套软件VBM8工具包进行数据处理，最后进行统计计算。数据处理的具体步骤包括：（1）原始数据格式转换；（2）分割3D-T1结构像，获得灰质、白质及脑脊液图像，然后空间标准化并检查质量；（3）采用8 mm的三维高斯核进行空间平滑；（4）采用两样本t检验比较两组研究对象脑灰质体积的变化[簇错误率（family wise error）校正]，将有差异的脑区叠加到蒙特利尔神经病学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）模板上。三、统计学方法采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，两组间比较采用两独立样本Wilcoxon秩和检验。计数资料以频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验。计量资料的相关分析采用Pearson相关分析法。以P≤0.05为差异有统计学意义。两组间VBM统计分析采用SPM8一般线性模型，以年龄、性别及受教育年限作为协变量，进行组间两独立样本t检验（簇错误率校正，P≤0.001为差异有统计学意义）。对两组VBM有显着差异的脑区与临床量表评分之间进行Pearson相关分析。
结果
一、一般资料和神经心理学评分比较最终共纳入50例受试者，SVCI组和SIVD-NCI组患者的年龄（t=0.818，P=0.417）、性别（χ2=0.181，P=0.771）、受教育年限（Z=-1.944，P=0.052）、腔隙性梗死数目（Z=-0.010，P=0.992）及Fazekas分级（Z=-0.847，P=0.397）差异均无统计学意义。详见表1。
SVCI组的MMSE评分、MoCA评分、CAMCOG-C总分及各亚分（定向、语言、记忆、注意、执行、计算、思维、知觉）均显着低于SIVD-NCI组（均P<0.05）；SVCI组ADL和Stroop测验评分显着高于SIVD-NCI组，差异有统计学意义（均P<0.05）；两组之间GDS评分差异无统计学意义（P>0.05）。具体结果见表1。二、影像学分析结果两组患者之间的LI数目和Fazekas分级差异无统计学意义（均P>0.05）。SVCI组的灰质总体积和白质总体积均显着低于SIVD-NCI组（均P<0.05），SVCI组颅内脑脊液体积较SIVD-NCI组增加，但两组之间差异无统计学意义（P>0.05；表1）。进一步分析后结果显示，SVCI组在左侧颞下回、右侧颞中回、右侧眶部额上回、双侧枕中回等脑区的灰质体积显着小于SIVD-NCI组（均P<0.001，簇错误率校正；图1），表2显示患者相应脑区的位置、峰值所在MNI坐标和大小。未发现SVCI组较SIVD-NCI组灰质体积增加的脑区。
红色区域代表SVCI组较SIVD-NCI组灰质体积减小的脑区（两独立样本t检验，P<0.001，簇错误率校正，体素大小>668）。图像的左侧为受试者的左侧图1皮质下血管性认知障碍（SVCI）组较皮质下缺血性血管病无认知障碍（SIVD-NCI）组灰质体积减小的脑区
三、脑灰质体积与临床量表评分之间相关分析灰质总体积与MMSE评分（r=0.515，P<0.05）、MoCA评分（r=0.405，P<0.05）、CAMCOG-C总分（r=0.447，P<0.05）和亚分[定向（r=0.498，P<0.05）、语言（r=0.337，P<0.05）、记忆（r=0.421，P<0.05）、注意（r=0.358，P<0.05）、计算（r=0.433，P<0.05）、思维（r=0.327，P<0.05）、知觉（r=0.522，P<0.05）]评分呈正相关，与ADL评分（r=-0.397，P<0.05）、Stroop测验评分（r=-0.339，P<0.05）呈负相关。SVCI组与SIVD-NCI组VBM存在显着差异的脑区中，颞下回体积与MoCA评分（r=0.292，P<0.05）和语言功能评分呈显着正相关（r=0.322，P<0.05），与Stroop测验评分（r=-0.329，P<0.05）呈显着负相关。具体结果见表3。
讨论
脑萎缩在正常的衰老过程中普遍存在，但在血管疾病的背景下，由于动脉硬化引起皮质下血管病变伴LI及WML，进而导致皮质变薄、神经元丢失，加剧这一过程[4]。SIVD是指大脑小动脉、毛细血管和小静脉穿孔病变所引起的脑小血管病（CSVD），临床主要表现为认知、执行功能、步态和情绪的变化的综合征。CSVD除表现为LI、WML、微出血、血管间隙扩大等，近年来脑萎缩也被认为是影像学评估CSVD的一个重要指标。我们认为在CSVD中，脑萎缩至少部分地调节了血管损伤对认知的影响。既往关于脑萎缩的研究多采用视觉等级分析方法。本研究中应用VBM技术定量比较分析SVCI患者和SIVD-NCI患者脑灰质体积的差异，并分析这种灰质体积变化是否与SVCI认知损害之间存在相关性。我们发现SVCI患者在左侧颞下回、右侧颞中回、右侧眶部额上回、双侧枕中回等脑区灰质体积减小，且颞下回与MoCA评分和语言功能评分呈正相关，与Stroop测验评分呈负相关。此外，我们发现除灰质体积显着减小外，SVCI患者的白质总体积显着小于SIVD-NCI组，白质萎缩可能是皮质下病变（如WML和LI）导致白质稀疏和萎缩的病理结果。同时，白质的损伤可能进一步导致大脑灰质组织的继发性退化，病理上表现为CSVD组的皮质变薄及皮质下深核体积减小[5]。人的认知记忆系统在解剖学上没有具体的定义，不同类型的认知功能涉及不同的解剖结构。颞叶与认知过程，特别是学习和记忆过程密切相关[6]。额叶对于执行功能和视空间记忆有着重要作用[7]。枕叶是视觉中枢所在位置，能够对视觉信息进行处理整合，是视觉记忆形成的关键区域[8]。记忆的形成涉及这些大脑区域之间复杂的联系，不同的疾病对不同的大脑区域造成损伤，造成不同类型的认知障碍[9]。在此前一项关于皮质下缺血性血管性痴呆与正常人之间皮质的研究发现，皮质下缺血性血管性痴呆患者在颞叶、眶额皮质区以及左侧枕叶等大脑区域的皮质厚度明显减小[10]。有关白质病变患者的皮质研究发现，白质病变患者在双侧前扣带皮质、额下回、脑岛、角状回、尾状核、中央前回和右侧颞中回、右侧丘脑等区域灰质密度明显低于正常人[11]。我们在本研究中发现，SVCI患者在左侧颞下回、右侧颞中回、右侧眶部额上回、双侧枕中回等脑区灰质体积减小，证明了颞叶、额叶、枕叶等区域是SIVD患者最易受到损伤的区域。颞中回传统上被认为是一个细胞结构上均匀的脑区，但大量研究结果表明它具有多种功能，包括语言、情感、记忆和社会认知[12,13,14]，可能与其具有不同的亚区有关。双侧颞中回前区参与了社会认知，即心智理论（theory of mind），颞中回后部区域是整合储存语义知识的关键区域[15,16]。既往研究结果表明，左侧大脑半球在语言处理领域扮演着重要的角色，验证了语言处理左半球化的观点[17,18]。我们在研究中不仅发现SVCI患者左侧颞下回的灰质体积明显小于SVCI-NCI患者，且与语言功能评分呈正相关。这可能是由于左侧颞下回是语义网络的核心区域，对书写与阅读过程有重要作用[19]。在一项针对tau蛋白在SIVD患者中作用的研究发现，18氟-AV1451在颞下回区域的摄取增高与SVCI患者的语言和一般认知功能下降相关，可能由于tau参与了SVCI患者的认知过程[20]。颞下回的灰质体积与Stroop测验评分呈负相关，可能是由于颞叶内侧与前额叶皮质之间存在大量的连接，该连接变化对执行控制网络的激活有着至关重要的作用[9]。眶额叶皮质（orbitofrontal cortex，OFC）由前额叶皮质的腹侧部分组成，在许多高级认知和情感能力、决策、执行功能、奖赏处理、味觉和嗅觉中占有重要地位[21,22]。功能神经成像显示OFC与大脑中很多区域有广泛的连接，能够被各种感觉形态的刺激所激活，包括如金钱之类的抽象物和各种各样的情绪[23]。我们团队在之前的研究中发现，在SVCI患者中，认知表现与内侧前额叶、OFC和额下回的功能连接密切相关[24]。在本研究中，我们推测SVCI患者OFC脑区的体积减小可能与SIVD患者的执行功能损伤以及情绪障碍有关。传入的视觉刺激通过视神经和视束从视网膜传递到丘脑外侧膝状核，然后通过视辐射，信号到达枕叶的初级视觉皮质，最终到达次级和三级视觉皮质进行进一步处理[25]。在一项关于工作记忆的研究中发现右侧枕中回（middle occipital gyrus）和左侧的颞下回的灰质密度与工作记忆能力具有显着正相关[26]，这可能是由于枕叶和颞叶皮质是物体识别的重要区域[27]。枕中回的萎缩可能与SVCI患者视空间认知功能的下降相关。综上所述，我们的研究结果显示SVCI存在多区域认知功能受损和广泛的脑灰质体积减小，灰质体积变化的区域可能与不同领域认知功能受损有关。本研究结果将有助于进一步理解SIVD认知损害的病理机制。但是本研究也存在一定局限，如样本量较小，我们将在今后的工作中继续收集资料，扩大样本量进一步随访研究。
参考文献略
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