限制免疫治疗效果的一个主要挑战是缺乏有效地将免疫刺激剂输送至引流肿瘤的淋巴结从而启动抗肿瘤免疫反应的方式,肿瘤引流淋巴结含有高水平的树突细胞,这些细胞被肿瘤维持在不成熟的状态,因此不具有抗原呈递的功能。淋巴结内注射免疫刺激剂等策略可以直接重新激活淋巴结驻留树突状细胞,从而促进了强烈的细胞毒性T细胞反应的进展,然而,然而,非浅表淋巴结的注射仍是一个技术上具有挑战性的难题。纳米颗粒给药系统可以促进药物在皮下注射后进入肿瘤引流淋巴结,同时限制药物进入体循环,瑞士日内瓦大学Carole Bourquin团队在杂志Biomaterials上报道了具有将免疫刺激性TLR7配体递送至引流肿瘤的淋巴结的功效的涂有1-辛烷硫醇和11-巯基癸烷磺酸的金纳米颗粒,题为:Amphiphilic nanoparticle delivery enhances the anticancer efficacy of a TLR7 ligand via local immune activation。 由于纳米颗粒递送系统能够将药物-纳米颗粒偶联物选择性地积聚到肿瘤引流淋巴结中并与树突状细胞相互作用,在这项研究中,作者使用了涂覆有1-辛烷硫醇和11-巯基癸烷磺酸的直径约为5 nm(图1B)的两亲性金纳米颗粒(AmpNP),该AmpNP可在配体壳中负载疏水性药物,而无需对药物进行任何化学修饰,且当这些颗粒在皮下注射时可有效到达淋巴结,同时还具有极低的毒性(图1A)。药物是选用的R848,它是树突状细胞的有效刺激剂,且被应用于皮肤恶性肿瘤的治疗,但是由于其安全性存在一定的问题,在非皮肤癌的临床试验中虽然其治疗效果佳,但最终并未成功应用于临床患者中。如图1C所示,AmpNPs保留了其高电荷结构,并在R848加载后胶体保持稳定。首先,研究人员在PBS以及血清中检测了其释放曲线,在24小时内,最多有10%的R848负载从AmpNP脱离,这说明在正常的生理条件下该药物具有较低的释放速率。而在pH为5.5的MES缓冲液中,其释放较为迅速,表明其能在肿瘤的酸性环境快速释放(图1D)。
图2.AmpNP-R848诱导淋巴结中的局部免疫激活接着,研究人员比较了AmpNP-R848与游离R848的抗肿瘤功效,皮下荷瘤,待肿瘤长至200mm3时每隔3天进行给药,总共给5次药,AmpNP-R848明显抑制了肿瘤的生长并有效延长了小鼠的存活时间(图3)。最后,研究人员探究了导致Amp-NP-R848产生更强抗肿瘤反应的机制,通过使用MHC-四聚体测定法评估了脾脏中能特异性识别CT26肿瘤抗原gp70的细胞毒性T细胞的数量(图4A),发现由Amp-NP递送的R848刺激小鼠产生了更多的肿瘤特异性细胞毒性T细胞,且这些细胞表达更高水平的PD1和CD69,这两个蛋白是细胞毒性T细胞活化标志(图4B)。这些数据说明AmpNP-R848产生更强抗肿瘤反应的原因是其能够刺激机体产生更多的、更高激活水平的细胞毒性T细胞。
图3.Amp-NP递送增强了R848的抗肿瘤功效
图4.AmpNP-R848 在荷瘤小鼠中诱导活化的肿瘤特异性的细胞毒性T细胞总体而言,这项研究展示了一种安全且有效的纳米颗粒运送免疫调节剂增强肿瘤治疗效果的治疗方式。颗粒递送明显改善了该药物的抗肿瘤作用,并提高了患有大肿瘤的小鼠的存活率。作者预期Amp-NP-R848的抗肿瘤功效可以通过与针对免疫检查点的治疗方法(例如抗PD-1抗体)相结合来实现疗效增强。内容提供:PW
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