张旎1 潘雪2
1重庆医科大学附属第一医院眼科 400016；2重庆医科大学附属第一医院《中华内分泌外科杂志》编辑部 400016
通信作者：潘雪，Email: 19563582@,电话：023-89012705
【摘要】糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者瞳孔功能异常是DM患者自主神经系统损害的临床表现，其异常严重影响了DM患者眼底疾病的检查及治疗，目前临床针对该病变的应对措施非常有限。本文对DM患者瞳孔功能异常的发病机制、临床表现及应对措施进行了综述。
【关键词】糖尿病；瞳孔功能异常
基金项目：国家自然科学基金青年项目（81900845）；重庆市科委基础与前沿研究计划项目（cstcjcyjA0115）
糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组以糖代谢紊乱为主的全身性疾病。长期的高血糖将导致机体出现以微血管病变为基础的全身多系统损害，如肾脏、眼、心脑血管系统及神经系统病变，是目前影响人类健康的3大疾病之一。在DM引起的全身并发症中，眼部病变为重要的并发症之一，包括糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）、白内障、晶状体屈光度数改变、眼球运动障碍、瞳孔异常等。其中DR是DM患者眼部常见且最严重并发症，可导致患者不可逆转的视力下降，是50岁以上人群主要致盲性眼病之一。如能在DR早期发现并规范积极的治疗，绝大多数患者预后是比较理想的。这些检查及治疗包括定期的眼底检查、眼底激光治疗、白内障手术、玻璃体切割术等。然而，这些防治措施均需在患者充分散瞳的条件下进行，即要求瞳孔直径>7 mm，并在手术中维持瞳孔散大的状态，然而让眼科医师苦恼的是DM患者存在瞳孔功能异常，对抗胆碱类散瞳药不敏感，瞳孔散大达不到理想状态，从而严重影响DM患者眼底检查及眼科手术治疗，导致DM患者眼部疾病预后差。为进一步明确DM患者瞳孔功能异常的发病机制、临床表现及应对措施，本文对DM患者瞳孔功能异常进行了综述。
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DM患者瞳孔功能异常的发病机制
DM患者长期慢性高血糖状态将导致神经系统损害，分为糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）和糖尿病自主神经病变（diabetic autonomic neuropathy，DAN）。目前认为瞳孔功能异常是DAN的临床表现[1]。瞳孔直径大小由瞳孔括约肌和瞳孔开大肌共同控制维持其动态变化，而瞳孔括约肌和瞳孔开大肌均由自主神经系统支配。瞳孔括约肌呈环形分布于瞳孔缘的虹膜基质内，受副交感神经支配，收缩时瞳孔缩小；瞳孔开大肌呈放射状排列于虹膜色素上皮层的前层，由交感神经支配，收缩时瞳孔散大。这些交感及副交感神经纤维末梢释放的神经递质为乙酰胆碱，在瞳孔括约肌及瞳孔开大肌上发挥作用。早期的研究表明在DM病变中，交感神经病变要早于副交感神经，被认为可能是交感神经节后纤维行程要长于副交感神经，引起病变的发生率也较大[2]。利用电镜的研究发现DM患者瞳孔开大肌和瞳孔括约肌的交感、副交感神经末梢减少，神经终端连接处存在膜性结构，见肌细胞内存在脂滴样和空泡改变，这种变化即可见于瞳孔括约肌，也可见于开大肌组织，但更多见于瞳孔括约肌组织，该现象被称神经超敏现象。因去神经后肌肉对乙酰胆碱敏感性增加，导致对应的肌肉紧张性增强，使瞳孔括约肌处于兴奋状态，瞳孔则表现为缩瞳状态并难以散开[3-4]。
DM患者瞳孔功能异常还与高级糖基化终末产物（advanced glycation end products, AGEs）在组织中的聚集有关5-8。AGEs是一种典型易构性物质，葡萄糖在非酶促条件下通过Schiff碱基反应共价于蛋白质游离的氨基团上，经异构化形成稳定的产物，再经过脱水、缩合、重排、裂解、氧化反应产生的一组复杂而稳定的分子结构[6-8]。AGEs可沉淀于多种功能组织中，使蛋白质弹性减弱，组织老化，从而导致功能减退[6-8]。研究表明，AGEs在虹膜组织中的表达在DM伴有瞳孔功能异常组显着高于DM不伴有瞳孔功能异常组和单纯白内障组（P<0.05），提示AGEs在DM瞳孔功能异常虹膜组织中存在高表达，是导致DM患者虹膜组织弹性减低，瞳孔功能异常的发病机制[5-6]。另外，在DM患者及动物实验中研究者发现房水、玻璃体炎症介质增加，如环氧化酶和前列腺素受体的表达显着性增高，考虑这些炎症介质也参与了DM患者瞳孔功能异常的作用机制[9-11]。
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DM患者瞳孔功能异常的临床表现及意义
虹膜中央的小圆孔称为瞳孔，正常情况在光照下瞳孔直径为2.5~4.0 mm，给予抗胆碱类散瞳后瞳孔一般在7 mm以上。DM患者瞳孔功能异常表现为瞳孔直径较正常小，对抗胆碱类药物敏感性下降，失去正常瞳孔散大、缩小的波动。研究表明影响瞳孔功能异常的因素包括DM病程、DR程度、DN。
2.1 瞳孔功能异常与DM病程的关系
在正常人及不同病程长度的DM患者的研究中，瞳孔在光照前在正常人群、DM病程1～8年、9～、17～25年的人群中直径分别为(5.13±0.28)mm、(4.83±0.26)mm、(3.80±0.18)mm及(3.00±0.24)mm，在光刺激下瞳孔直径分别为(3.10±0.35)mm、(3.30±0.18)mm、(2.82±0.56)mm、(2.90±0.43)mm，用1%托吡卡胺滴眼液散瞳后瞳孔直径分别为(7.09±0.34)mm、(6.77±0.73)mm、(5.42±0.33)mm及(5.08±0.41)mm，可见DM患者在光照前与散瞳后瞳孔直径均显着小于正常人组（P<0.05），且病程越长对瞳孔功能影响也越大[12]。其他的研究结果与该研究结果基本一致，说明DM病程是影响患者瞳孔功能异常的重要因素[13]。由此可见，在临床工作中，对DM病程较长的患者，临床医师在检查及拟定治疗方案时应将瞳孔功能异常常规考虑在DM眼病的诊疗规范当中。
2.2 瞳孔功能异常与DR程度的关系
在DM患者是否伴有视网膜病变及病变的分期研究中显示在正常人、不伴DR、非增殖期糖尿病视网膜病变（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）及增殖期糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）的人群中瞳孔直径分别为(5.13±0.28)mm、(5.03±0.29)mm、(4.90±0.28)mm及(3.60±0.16)mm，在光刺激下瞳孔直径分别为(3.10±0.35)mm、(3.12±0.48)mm、(2.03±0.16)mm、(2.52±0.32)mm，用1%托吡卡胺滴眼液散瞳后瞳孔直径分别为(7.09±0.34)mm、(7.00±0.66)mm、(5.91±0.23)mm及(5.73±0.41)mm，统计分析后发现正常人群与DM患者不伴有视网膜病变相比瞳孔大小无显着性差异，而与NPDR及PDR患者相比有显着性差异，且随着DR病变程度加重，差异越明显[12]。由此可见，DR病变程度与DM患者瞳孔功能异常有相关性。因此，有研究者提出利用DM患者瞳孔变化反映DR程度，但如何利用及怎么样的标注，目前尚无定论，还需更多的临床研究阐明。对于临床中伴有瞳孔功能异常的DM患者，临床医师应更加注意眼底的检查和随访。
2.3 瞳孔功能异常与DN的关系
为明确DM患者瞳孔功能异常是否与DN相关，研究者们通过检测交感神经皮肤反应及踝-膝反射传导速度对DM患者分组研究[12-14]。通过检测交感神经皮肤反应的方法，将DM患者分为无DAN和伴有DAN组，研究结果显示瞳孔直径在正常人、DM患者不伴DAN、DM患者伴有DAN分别为(5.13±0.28)mm、(4.98±0.29)mm、及(3.32±0.16)mm，在光刺激下瞳孔直径分别为(3.10±0.35)mm、(3.03±0.23)mm、(2.92±0.46)mm，用1%托吡卡胺滴眼液散瞳后瞳孔直径分别为(7.09±0.34)mm、(6.12±0.53)mm及(5.01±0.40)mm，表明无DAN的DM患者也存在瞳孔功能异常，而有DAN的DM患者瞳孔改变更为明显[12]。利用踝-膝反射传导速度检测的方法，将DM患者分为正常组和异常组，研究结果显示用1%托吡卡胺滴眼液散瞳后瞳孔直径在踝-膝反射传导速度正常组与踝-膝反射传导速度传导速度异常组分别为(6.70±0.84)mm、(6.23±0.81)mm，有显着性差异[13]。该研究结果表明DM患者的瞳孔功能异常与DPN是相关的，且瞳孔功能的异常对DM患者神经病变也有一定的指导意义。
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DM患者瞳孔功能异常应对措施
由于DM患者瞳孔功能异常严重影响了DM患者眼底疾病的检查及治疗，如对DM患者行白内障手术，术中瞳孔散大不充分，易出现后囊膜破裂、皮质吸不净等并发症；对DM患者行视网膜激光凝治疗，由于瞳孔散不大而不能有效封闭周边视网膜缺血无灌注区，进而继发视网膜新生血管、玻璃体积血、虹膜新生血管性青光眼等严重并发症甚至致盲。因此，寻找有效应对DM患者瞳孔功能异常的措施成为临床中亟待解决的问题。在有限的研究中表明在用抗胆碱类散瞳药的同时运用非甾体类消炎药，如双氯芬酸钠滴眼液、普南扑灵滴眼液能一定程度改善DM患者瞳孔散开的面积。考虑与非甾体类消炎药能减少前房前列腺素类炎症介质从而改善抗胆碱类散瞳作用有关[9]。然而，该措施仍不能促进DM患者瞳孔散大到理想状态，可能与其机制不完全归咎于炎症介质有关，目前仍缺乏更为有效的应对措施，这还亟待更多的研究者们探索出更为有效的方法以改善这一临床中的科学问题。
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小 结
DM患者瞳孔功能异常是长期慢性高血糖状态将导致的自主神经系统损害的临床表现之一，可能与支配DM患者瞳孔开大肌、括约肌的交感、副交感神经末梢受损，及虹膜中高级糖基化终末产物聚集、前房中炎症介质的增高有关。其临床表现为DM患者瞳孔直径较正常人群小，对抗胆碱类药物敏感性下降，失去正常瞳孔散大、缩小的波动。其影响因素包括DM病程、DR程度、DN。在用抗胆碱类散瞳药的同时运用非甾体类消炎药能一定程度促进DM患者瞳孔散大。然而，目前仍缺乏更为有效的应对措施，还亟待更多的研究进行深入的探索。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献略
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