专家共话西格列汀在心血管病防治中的作用

二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂西格列汀等基于肠促胰素的治疗是近年来糖尿病研究领域的热点，美国糖尿病学会(ADA)和欧洲糖尿病研究学会（EASD）更新的共识意见中已指出，基于肠促胰素的治疗进入了日常临床实践。随着这类药物临床应用经验的积累，人们对其临床应用特点的认识也更加深入。本届ADA年会中，丹麦迪肯（Carolyn Deacon）教授就以 DPP-4抑制剂与基于肠促胰素治疗差异 为题，详解了DPP-4抑制剂的特点；加拿大德鲁克（Daniel Drucker）教授从DPP-4延展开来，评析肠促胰素胰高糖素样肽1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的心血管影响；美国卡恩（Steven Kahn）教授则涉足更加前沿的领域，从糖尿病相关基因研究进展角度探讨个体化管理的理念。现将这3位讲者报告之内容摘录如下，以飨读者。

同为DPP-4抑制剂疗效相同吗？

Deacon教授指出，DPP-4抑制剂种类较多，不同药物基于其不同的化学结构，在代谢、清除途径、体内半衰期、应用剂量、特殊人群使用等方面存在一定差异。

如西格列汀无显著代谢效应，约80%经肾脏原型清除，而维格列汀和沙格列汀均要经肝脏代谢（前者水解成无活性代谢产物，后者代谢成活性代谢产物）。这些差异可能带来作用持续时间的不同和对肝肾功能的不同影响：西格列汀和沙格列汀每日1次服用，维格列汀每日2次使用；西格列汀可用于轻、中度肝功能不全患者或轻度（普遍适用）、中度（1/2剂量）、重度肾功能不全或终末期肾病（1/4 剂量）患者。

DDP-4作用机制

降糖效果方面，现有证据提示不同DPP-4抑制剂对糖化血红蛋白（HbA1c）的作用基本相似，而就空腹血糖（FPG），研究提示可能存在差异。希恩（Scheen）等的研究比较了西格列汀或沙格列汀与二甲双胍联用的疗效（Diabetes Metab Res Rev ，26：540），结果显示西格列汀较沙格列汀对空腹血糖的降幅更大（降低值为0.9 mmol/L 对0.6 mmol/L，平均差值为0.30，95%CI为0.08~0.53）。

对于安全耐受性，对不同DPP-4抑制剂临床研究进行汇总分析提示，其均具有良好的耐受性。

在 细胞功能保护方面，本届ADA年会中日本学者报告的一项研究显示了西格列汀与阿格列汀相比的优势。这项在新诊断2型糖尿病患者中进行的研究，比较了西格列汀和阿格列汀的疗效和其他作用。结果显示，两种药物具有相似的疗效和安全性，但西格列汀显著提高了患者 细胞功能，阿格列汀组稳态模型评估 细胞功能（HOMA-B）提高56.3%，西格列汀组提高89.7%（P 0.05）。

关注心血管：基于肠促胰素治疗药物作用一样吗？

DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂是目前临床上广泛应用的两类基于肠促胰素的治疗药物。二者作用机制的不同使其在血糖管理中存在差异，尤其是DPP-4抑制剂在减少相关不良反应方面更显优势。

对于心血管的间接或直接影响，Drucker教授从以下多个方面进行了解析，提示了DPP-4抑制剂的心血管直接和间接保护效应。此外，本届ADA年会中发布的新研究为西格列汀的心血管保护效应提供了最新证据。

直接心血管作用

研究表明，在非糖尿病患者中，GLP-1可增加血管内皮依赖性舒张功能（FMD），这种作用在糖尿病患者中持续存在。此外，无论是GLP-1受体激动剂还是DPP-4抑制剂，都能够增加糖尿病患者的血流，这种作用独立于胰岛素水平或心率，但尚需继续研究。

低血糖

基于肠促胰素的治疗低血糖危险均相对较低，但需注意的是，GLP-1受体激动剂与磺脲类药物同时使用时，低血糖危险将可能增高，而目前尚无DPP-4抑制剂额外增加低血糖危险的证据。

血压

GLP-1受体激动剂可持续降低肥胖及2型糖尿病合并有高血压患者的血压，DPP-4抑制剂的降压作用也已得到研究证实，但两者降低血压的机制可能存在差异。

此外值得一提的是，GLP-1降压同时可能增加心率。

体重

研究表明，DPP-4抑制剂不增加或可减轻2型糖尿病患者体重，与二甲双胍及胰岛素联合应用时此优势更加明显。GLP-1受体激动剂亦有降低体重作用，但相关不良反应也较严重。DPP-4抑制剂基本没有胃肠道不良反应，其耐受性优于GLP-1受体激动剂。

在本次ADA年会中，日本研究者报告了一项回顾性研究，评估西格列汀对血压的影响。40例接受西格列汀（50 mg/d）治疗至少1年的2型糖尿病伴高血压患者被纳入研究，结果显示，对于患有高血压且服用降压药物的2型糖尿病患者，西格列汀可显著降低收缩压和舒张压，因此对预防糖尿病并发症有额外益处。研究者还发现，西格列汀诱导的降压效应有可能部分归因于尿钠排泄量增加，但仍需进行大规模前瞻性研究证实。

对于心脏功能的影响，本次ADA会议中的一项研究显示：与中性鱼精蛋白锌（NPH）胰岛素治疗相比，西格列汀能更有效改善患者左室舒张功能（40%对7.1%，P=0.038）。

新视点：基因差异决定 细胞功能？

胰岛 细胞一直是糖尿病研究中关注的重点，上述文中也提到，DPP-4抑制剂西格列汀显示出了改善2型糖尿病患者 细胞功能的效应，这一结果使阻遏甚至逆转2型糖尿病的进展成为可能。而进一步从基因水平深入研究 细胞的影响，Kahn教授以此为出发点，解析了糖尿病个体化管理的新理念。

从 细胞到血糖指标，研究已发现多种基因参与到糖代谢的病理生理中，如餐后血糖与TCF7L2基因相关。

基于基因筛查、血糖监测结果，可能有助于识别糖尿病高危人群；基于对基因的深入了解，还可能带来更加个体化的糖尿病治疗策略。

总之，基于肠促胰素的治疗已经成为了糖尿病治疗的重要组成部分。在临床应用中，DPP-4抑制剂西格列汀口服使用方便，具有良好降糖疗效的同时，安全耐受性好，并可带来心血管有益影响和 细胞保护益处

ADA 其他西格列汀相关研究摘登 血糖变异

日本研究者在研究中评估了2型糖尿病患者在接受胰岛素治疗的基础上加用西格列汀对血糖变异程度的影响。结果显示，在胰岛素单药治疗不能充分控制血糖的情况下，加入西格列汀不仅降低了24小时平均血糖水平[（169.9 59.5）mg/dl对（142.3 46.8）mg/dl]，更减小了24小时血糖变异范围（P 0.01），而且降低了餐后血糖。低血糖发生率与胰岛素单药治疗时无显著差异。

肾功能不全

针对中重度慢性肾功能不全的2型糖尿病患者，美国研究者的一项研究比较了西格列汀与格列吡嗪对复合终点（HbA1c降低 5%、无体重增加、无低血糖）的影响。结果显示，西格列汀治疗组有更多患者达到了上述复合终点（35.7%对14.2%，OR=3.4,95%CI：1.9~6.2）。

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