本文由 徐医附院麻醉科 授权转载
谵妄的特征是急性起病和注意力不集中，思维混乱或意识水平改变，据报道50%的心脏手术患者存在谵妄，并与重症监护病房(ICU)住院时间延长、发病率、死亡率和长期认知能力下降有关。危险因素如既往存在的认知功能障碍、术后疼痛、使用阿片类药物和镇静剂、外科炎症与谵妄有关。胸骨切开术、开胸管术和腿部切口处的疼痛未经治疗可引起谵妄,但阿片类药物也可增加这一风险。围手术期镇静和阿片类镇痛药物是谵妄的潜在危险因素，可以通过适当的干预措施加以解决。
非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚(扑热息痛)通常用作辅助止痛药。由于心脏手术后由于出血和肾脏损伤的风险而避免服用非甾体抗炎药，对乙酰氨基酚在这种情况下可能特别有用。由于生物利用度的差异，静脉注射(IV)扑热息痛可能比口服或直肠给药更有利。在一些情况下，静脉注射对乙酰氨基酚已被证明可以减少炎症，并可能赋予阿片类药物初学者和暴露者中枢镇痛特性，并减少阿片类药物的消耗。尽管有这些特性，静脉注射对乙酰氨基酚还没有在预防精神错乱的背景下进行研究。右美托咪啶是一种选择性的α-2受体激动剂，可能具有抗炎作用；然而，评价右美托咪啶预防心脏手术后谵妄的研究结果喜忧参半。本研究旨在观察静脉注射对乙酰氨基酚与安慰剂联合静脉注射右旋美托咪啶或异丙酚对术后谵妄发生率的影响。推测术后静脉注射对乙酰氨基酚48小时作为辅助止痛剂，右旋美托咪啶作为镇静剂可以降低心脏手术后谵妄的发生率。
方法
研究设计
这项随机试验于9月至4月在马萨诸塞州波士顿的贝丝以色列女执事医疗中心进行。机构审查委员会获得了临床调查委员会的批准，所有患者都提供了书面知情同意。
该研究方案此前已发表，年龄在60岁或60岁以上的患者接受冠状动脉搭桥术，包括或不包括需要体外循环的主动脉和/或二尖瓣置换术的患者，均符合纳入试验的条件。排除术前左心室射血分数小于30%、既往认知障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、认知减退药物、近期癫痫发作史、血肌酐水平高于2 mg/dL、肝功能障碍、近期酒精滥用史、英语语言限制、对药物研究过敏和急诊手术的患者。不会说英语的参与者被排除在外，因为他们无法完成认知评估，这些评估已经用英语进行了广泛的验证
在研究室的帮助下，患者被分配使用计算机生成的8号随机区组，以对乙酰氨基酚或安慰剂作为辅助镇痛药，以右美托咪定或丙泊酚作为镇静剂。这导致了止痛剂和镇静剂的四种组合(1:1:1:1:1)，即对乙酰氨基酚和右美托咪定，对乙酰氨基酚和丙泊酚，右美托咪定和安慰剂，或丙泊酚和安慰剂。为了在患者、护理团队和评估结果的研究人员中实现镇痛组的盲法，在等容量的静脉袋中分别分配了1 g的对乙酰氨基酚和安慰剂(0.9%生理盐水)。异丙酚外观明显，对镇静组无明显影响。研究干预措施对乙酰氨基酚或安慰剂在ICU入院1小时内给予，此后每6小时给予8个单位，两组均在48小时内按标准护理方法接受阿片类药物和其他镇痛药物治疗;然而，在此期间不允许在盲法研究药物治疗之外以任何形式使用对乙酰氨基酚。异丙酚或右美托咪定在胸腔闭合时开始，术后持续6小时或直到拔管，以先拔管者为准。ICU使用了符合标准护理实践的快速通道，以实现早期脱机、拔管、肺活量测定、早期动员和随后出院。
研究结果
主要的结果是在病人住院期间的任何时间术后住院谵妄的发生率。每日测量谵妄，直至出院，插管患者采用谵妄评估法(CAM)或CAM- icu。CAM是一种标准化的工具，用于通过诊断算法识别谵妄，它基于谵妄的4个基本特征，即急性发作和波动过程、注意力不集中、思维混乱和意识水平改变。次要结果包括谵妄持续时间、出院时的术后认知、48小时的镇痛要求、ICU和住院时间。术后额外的镇痛需求以阿片类药物(静脉注射吗啡或氢吗啡酮)和口服镇痛药的用量来控制疼痛。计算结果为(芬太尼剂量2.4)+(氢吗啡酮剂量4)+吗啡剂量+(羟考酮剂量1.5)。每天吗啡当量剂量为90吗啡当量相当于90毫克氢可酮或大约60毫克羟可酮。住院时间定义为术后住院天数，ICU住院日定义为转入普通楼层前在ICU住院日的小时数。在基线和出院时采用蒙特利尔认知评估(MoCA)(范围:0[最差]至30[最好];最低临床重要差异[MCID]，2分)进行每日认知评估使用标准问卷，包括谵妄症状访谈，标准认知评估包括注意力、定向和记忆测试，以及CAM或CAM- icu。非言语(插管)患者接受icu监护，包括简短的认知测试和CAM算法以确定是否存在谵妄。评估是由研究小组的成员进行的，他们接受了识别和评估谵妄和认知的专门培训。事后分析包括谵妄严重程度(CAM严重程度[CAM- s]评分;范围，0[最佳/无谵妄]到19[最差];有谵妄和无谵妄患者中ICU出院时间，术后疼痛。所有报告的疼痛评分(11分差距，从0分(无疼痛)到10分(最痛);对镇痛分配不知情的护理人员从研究参与者中获得，并记录到病历中。记录这些疼痛评分的中位数和最高(最差)，以便在术后的每一天对每个患者进行分析。研究方案提供了试验中使用的登记、干预和评估的时间表。研究方案的15个附加细节记录在附录1。本文不包括出院后随访和生物标志物分析的结果。不良事件评估低血压被定义为收缩压小于90mmhg 长达5分钟或更长时间。心动过缓定义为心率低于40/分钟。不良事件数据收集自患者最多10天的每日医疗记录。在一项事后分析中，评估了记录血压最低的两组之间的差异。
样本计算
对乙酰氨基酚和安慰剂每组都需要58名患者的样本量，才能检测到使用双侧α=0.05和80%的功率时，谵妄发生率从基线的50%下降了50%。主要结果的预期效应大小是基于贝斯以色列执事医疗中心进行的一项试点研究。此前的20项研究表明，谵妄发生率降低超过基线率的至少三分之一被认为具有临床意义。因此，本研究将有助于发现临床意义上的差异。按照设想，本研究还对镇静类型对院内谵妄发生率的影响进行了研究。因此，纳入这第二个因素是事先计划好的。所以它被包括在析因设计中，以允许使用镇静技术产生假设；然而，本实验只是检测那些接受和没有接受对乙酰氨基酚的人之间的差异。
统计分析
电子数据采集(REDCap)用于数据收集，包括镇痛药和镇静剂、术后48小时内阿片类药物用量、疼痛评分、患者谵妄和认知评估数据、不良事件和人口统计数据。主要的分析包括所有被随机分配并接受至少1剂研究药物的患者。接受研究药物治疗后退出的患者仍包括在分析中。每天对谵妄进行评估，直至退出。从病历中提取数据以评估退出患者的次要终点。数据以平均数和标准差、中位数和四分位数范围(IQRs)或频率和比例的形式表示，它们取决于变量的类型和分布。组间的变化进一步表示为差异和95%置信区间。Shapiro-Wilk检验用于评估正态，采用参数t检验、Wilcoxon秩和检验或Kruskal-Wallis检验(视情况而定)评估各组间的连续数据。分类变量的差异,包括主要结果(住院谵妄),评估与卡方检验(或 Fisher精确检验)。缺失数据在数据集中并不常见( 因此，没有进行处理。评价员间对精神错乱的可靠性评估，报告为百分比一致性、κ和加权κ，既针对存在的精神错乱，也针对包括急性变化、注意力不集中、思维混乱和意识水平改变在内的关键特征进行了评估。
在事后分析中，在确认满足比例风险假设后，使用Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险模型来比较经历精神错乱的时间。为了检验是否满足比例风险，模型中加入了随时间变化的组协变量(P=0.56)。考虑到析因设计，该方法被复制到所有4个析因组的模型以及两两比较(右美托咪定vs丙泊酚，对乙酰氨基酚vs安慰剂)以确保该假设是有效的。没有发现违反这一假定的情况;因此，在最终的模型中没有保留组协变量。重复测量分析，包括具有稳健方差的广义估计方程，用于评估组间混合模型回归的中位数和最差每日疼痛评分的差异。SAS版本9.4 (SAS研究所公司)用于所有分析，P 0.05认为有统计学意义。
结果
共有140名患者提供知情同意,并登记,其中121人随机和120收到了研究干预和随后分析(图1)。如果他们有一个经常使用药物或酒精使用障碍的病史(96/268[36%]),患者被排除。血清肌酐高于2 mg / dL(58/268[22%]),术前左心室射血分数小于30%(50/268[19%]),肝脏功能障碍(28/268 [10%]),缺乏英语熟练(22/268[8%]),先前存在的认知障碍(17/268[6%]),癫痫发作在过去3个月(9/268[3%]),阿尔茨海默病(3/268[1%]),预防药物对认知能力下降(2/268[0.7%]),或单独的主动脉手术(1/268 [0.4%])冠状动脉旁路移植术是最常见的心脏手术(79/120[66%])，其次是冠状动脉旁路移植术和主动脉瓣置换术(32/120[27%])。4个析因组的基线特征相似。基线功能状态组间相似，大多数参与者独立生活，且高中及以上学历(分别为110/120和113/120)。
右美托咪定组2例使用丙泊酚，丙泊酚组2例使用右美托咪定，5名参与者(安慰剂组2名，对乙酰氨基酚组3名)漏服了一剂，而安慰剂组1名参与者多服了一剂安慰剂。在研究期间，4名参与者被随机分配到对乙酰氨基酚组，1名参与者随机分配到安慰剂组。尽管存在这些，所有的分析都是使用来自所有随机患者的数据进行的，这些患者接受了4种研究药物中的至少一种。在进行析因分析时，镇静组和镇痛组之间没有明显的相互作用(P =0.62)。因此，对主要影响的结果进行了分析，并分别给出了结果。对乙酰氨基酚组的住院谵妄发生率明显低于安慰剂组(10% vs 28%;差异:18%;95%CI:32%到5%;P =0 .01。相比之下，谵妄的发生率没有显著差异(17% vs . 21%;差异:4%;95% CI, 18%到10%;OR:0.8;95%置信区间,0.4 -1.9;P = 0.54)。对乙酰氨基酚与安慰剂组的比较接受对乙酰氨基酚治疗的患者与安慰剂组相比，谵妄持续时间更短(中位，1 vs 2天;差异,1天;95% CI, 2 -0天;(表2)通过MoCA评分中值评估，两组患者术后认知能力差异无统计学意义(中值24.0分vs 24.0分;差异,0分;95% CI, 1.0到2.0点;P = 29)。
接受和不接受对乙酰氨基酚治疗的患者的中位住院时间没有显著差异(中位，8.0 vs 8.5天;差异:0.5天;95% CI, 2 - 0天;P =0.13)。对乙酰氨基酚组收到术后阿片类药物剂量较低的48小时相比安慰剂组(中位数,322.5 vs 405.3μg;差异,83μg;95%可信区间,-154-14μg;P = 0.02
在事后分析中，服用和未服用扑热息痛的患者之间的最严重精神错乱(CAM-S)评分没有显著差异(中位数，9.0vs8.0分；差值:1.0分；95%CI，2.0至3.0分；P=.81)；然而，扑热息痛组和安慰剂组之间出现精神错乱的时间有显著差异(风险比，2.8；95%CI，1.1-7.8)(图3)。在服用扑热息痛和未服用扑热息痛的患者中，差异不显著(中位数，9.0分对乙酰氨基酚8.0分；差值1.0分；95%CI，2.0分至3.0分；P=.81)。此外，在对重症监护病房住院时间的事后分析中，发生精神错乱的患者出院的中位数时间明显高于没有发生精神错乱的患者(中位数，分别为52.4vs29.7-123.6小时和29.2hvs29.2-51.7h；P=0.01)。
右旋美托咪啶与异丙酚的比较
当按镇静组分层时，接受和未接受右美托咪啶治疗的患者之间的谵妄持续时间无统计学差异(中位数，1.0vs2.0d；差异为1天；95%CI，为2-0天；P=.31)。出院时MoCA评分的中位数在接受治疗和未接受治疗的患者之间没有统计学差异。
右美托咪啶组和异丙酚组在重症监护病房(中位数，32.0vs29.7小时；差值2.3h；95%CI，−3.2~5.0h；P=.66)和住院时间(中位数8.0d vs 8.0d，差值0天；95%CI，−1-1d；P=0.71)中无显著差异。接受异丙酚的患者在术后48小时内给予的吗啡等效总剂量高于接受右美托咪啶的患者(中位数，328.8μg：397.5μg；差值，−69μg；95%CI，−15 5~−4μg；P=0.0 4)。在特殊分析中，镇静剂组之间的最严重疼痛评分和中等疼痛评分没有统计学差异(分别为P=0.39和P=0.13)。在事后分析中，两组之间的谵妄严重程度(CAM-S评分中位数，6.5vs9.0分；差值，−2.5分；95%CI，−3.0分至2.0分；P=0.39)在统计学上没有差异。
在预先指定的探索性分析中比较所有4个随机化组在所有4个组之间的差异，住院期间精神错乱的发生率没有统计学意义上的差异(P=0.07)。具体地说，在以安慰剂-异丙酚组和安慰剂-丙泊酚组为参照组的Logistic回归模型中，对乙酰氨基酚-异丙酚组和安慰剂-右美托咪啶组发生院内谵妄的优势比无统计学差异(优势比分别为0.35[95%CI，0.09~1.28]和0.85[95%CI，0.28~2.61])，两组间差异无统计学意义(OR值分别为0.35[95%CI，0.09~1.28]和0.85[95%CI，0.28~2.61])。然而，扑热息痛-右美托咪啶组有统计学差异(优势比，0.17；95%CI，0.03-0.87)。次要终点的这些和其他结果显示效果大小与初步分析中观察到的一致。按随机化组分层时，不良事件、临床结果和不良事件没有显着差异。安慰剂右美托咪啶组和对乙酰氨基酚-异丙酚组各14例(分别为46%和45%)和对乙酰氨基酚-右美托咪啶组和安慰剂-异丙酚组各7例(分别为24%和23%)术后至少发生1次低血压。安慰剂右旋美托咪啶组和对乙酰氨基酚-异丙酚组分别有1例(3%)和1例(3%)术后出现心动过缓。在一项事后分析中，虽然大约三分之一的患者达到了预先指定的低血压阈值(收缩压 90 mmHg 5分钟)，但他们记录的最低收缩压测量值的中位数为83(IQR，79-86)mmHg，这在不同组之间没有差异(P=0.74)。
讨论
在这项随机试验中，在术后48小时内接受对乙酰氨基酚计划镇痛的患者，与安慰剂相比，住院谵妄发生率降低。此外，随机接受对乙酰氨基酚治疗的患者谵妄持续时间、ICU住院时间、术后即刻阿片类药物和/或阿片类药物等效使用均较低。在镇静分析中，虽然与丙泊酚组相比，右美托咪定组阿片类药物的使用明显减少，但谵妄或住院时间无统计学差异。
Mamoun等人之前评估了心脏手术后24小时内每6小时静脉使用对乙酰氨基酚的情况，结果显示疼痛强度降低，但阿片类药物消耗量没有降低。年龄相关的阿片类药物消耗反应也可能部分解释了本研究中阿片类药物消费的减少。多项研究表明，静注扑热息痛可能比口服扑热息痛有更好的镇痛效果，对阿片类药物的消费有不同的影响。阿片类药物消耗减少可能部分解释了本研究中发现的降低谵妄发生率的机制。接受对乙酰氨基酚静脉注射的病人的ICU住院时间缩短的发现与荟萃分析的结果相似，在荟萃分析中，危重病人谵妄患者的ICU平均住院时间比非谵妄患者长1天。此外，提高吸气肺容量和更好地缓解疼痛(病人满意)有助于缩短ICU住院时间，这两者都可以通过成功的阿片类药物保留技术更有效地实现。无论是在心脏手术后的增强恢复方面，还是在当前阿片类药物流行的情况下，这些积极的益处需要在更大的临床试验中进行进一步的探索，虽然右美托咪定减少了肥胖外科患者阿片类药物的使用，但其在减少心脏手术后谵妄中的作用产生了矛盾的结果。在本研究中，虽然术后48小时内阿片类药物的消耗量有所下降，但在谵妄发生率、严重程度或持续时间上未见有统计学意义的趋势。此外，右美托咪定和对乙酰氨基酚在降低谵妄发生率方面没有相互作用。需要在更大的队列中进一步研究，以真正阐明右美托咪定对谵妄和认知方面的影响。
这项研究有几个局限性。首先，虽然本研究能够检测到接受和未接受对乙酰氨基酚治疗的患者术后谵妄的差异，但样本量相对较小，与用于进行功率计算的先导研究相比，本研究谵妄的发生率较低。因此，观察到的大效应可能不会在更大的试验中重复。群体间的相互作用也可能受到样本量的限制，特别是对乙酰氨基酚和右美托咪定之间的相互作用。由于样本量小，推论应谨慎解释。第二，麻醉的处理由麻醉师决定。考虑到麻醉药物对术后谵妄发展的潜在不同影响，这可能影响了结果。然而，围手术期护理的实践可变性在心脏外科手术环境中被最小化，保留随机化将有望最小化任何麻醉实践差异的混淆。第三，镇静剂(丙泊酚或右美托咪定)不可能对研究小组无效。然而，主要的结果是基于盲法，安慰剂对照暴露于对乙酰氨基酚。第四，在日常谵妄评估中，有可能遗漏了一些急性发作期的注意力不集中、思维混乱或意识水平改变，从而可能导致对这些结果的错误分类。尽管如此，每天例行访视一次是诊断谵妄的公认方法。第五，术后镇痛方案是由护理评测的，尽管患者自控镇痛是理想的，但随机化和三盲设计可以缓解这种情况。第六，来自单一中心的有限样本量和限制性纳入可能对可推广性造成一些限制。
结论
在接受心脏手术的老年患者中，术后安排对乙酰氨基酚静注联合丙泊酚静注或右美托咪定，与安慰剂组相比，明显降低了住院谵妄的发生率。因此，有必要进一步进行包括静脉与口服扑热息痛和其他潜在的阿片类镇痛药对术后谵妄发生率的比较研究。
文章来源：
文献题目：Effect of Intravenous Acetaminophen vs Placebo Combined With Propofol or Dexmedetomidine on Postoperative Delirium Among Older Patients Following Cardiac Surgery: The DEXACET Randomized Clinical Trial
期刊卷页：JAMA. Feb 19;321(7):686-696
（原标题：静脉注射对乙酰氨基酚与安慰剂联合丙泊酚或右美托咪定对老年心脏手术患者术后谵妄的影响:DEXACET随机临床试验--文献阅读）
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