前沿
前列腺癌是第二个最常见的, 在欧洲和美国出现130万新病例。前列腺癌的病因尚未完全阐明,但雄激素对前列腺癌的发展发挥了重要作用, 雄激素阻断治疗转移性激素敏感性前列腺癌的标准一线的方法。尽管雄激素阻断疗法最初有疗效，但不幸的是，大多数前列腺癌患者最终对这种疗法产生耐药性，并发展为抗去势前列腺癌(CRPC)。最近的激素靶向药物如醋酸阿比特龙，恩扎鲁胺和阿帕鲁胺被报道可以显著提高CRPC患者的生存率。然而，长期使用这些药物会有副作用，而且它们的耐受性很一般。尽管目前已经提出了几种耐药机制，通过两种作用于不同靶点的药物的联合使用来提高上述药物的临床疗效。此外，寻找新的抗CRPC药物的分子靶点也是研究的重点。
抗CRPC药物的新靶点之一就是Aldo-ketoreductase(AKR) 1C3，属于AKR1C家族成员。AKR1C3在人前列腺癌及其癌变组织中高度表达, 参与睾酮和5α-二氢睾酮等雄激素的合成，AKR1C3的沉默和其抑制剂的治疗可抑制前列腺癌细胞的生长。AKR1C3不仅作为预防和治疗CRPC的潜在治疗靶点，而且作为克服耐药的潜在治疗靶点而受到关注。
目前已有ASP9521，BAY1128688等ARK1C抑制剂处于临床治疗CRPC的实验中。但是，目前尚未有选择性的AKR1C3抑制剂进入临床研究。因此，本文就针对开发选择性的抑制剂做了大量的研究工作。
发现历程
作者从前期羰基还原酶(CBR1)和AKR1B10抑制剂的分子骨架中寻找对AKR1C3有效的分子，并初步进行了合成获得了2d衍生物，评价了其对AKR1C3的抑制活性和选择性。化合物2d对AKR1C3的IC50为25 nM，对CBR1的IC50为440 nM，取得了不错的选择性。
为了确定化合物2d对AKR1C3高活性的结构因素，作者又合成了其相应的衍生物3-6。活性表明，苯并吡喃环的8位羟基对活性起到关键作用。
在保持8位羟基的基础上，合成了2a-x系列衍生物。大部分化合物都保持着对AKR1C3靶点的高活性，这也说明了右侧的苯环上周围的取代基对其活性影响较小。
为了检验对AKR1C3的抑制选择性，作者比较了具有代表性的有效的AKR1C3抑制衍生物对结构相似的AKR1C1、AKR1C2和AKR1C4活性的影响。这些化合物均保持对AKR1C家族成员的高选择性。
作者利用表达AKR1C3但不表达AR的前列腺癌PC3细胞，评估了2d和2j对上述雄激素依赖性细胞增殖的影响。活性细胞数量显著减少（图B和C），意味着抑制AKR1C3能够抑制非雄激素依赖的细胞增殖。
为了评估AKR1C3抑制剂的体内活性，作者建立了22Rv1前列腺癌模型。腹腔给与化合物2j能够显著抑制肿瘤生长。分析显示，抑制剂治疗增加了小鼠肿瘤组织的坏死区域，而肿瘤周围的非肿瘤区域没有特异性特征(图B)。值得注意的是，抑制剂处理小鼠的其他组织未见组织病理学变化， 2j处理小鼠肺、肝和肾的代表性切片所示(图B)。此外，抑制剂治疗组和对照组小鼠的平均体重没有统计学差异。这些结果表明，目前的AKR1C3抑制剂，特别是2j，有可能作为CRPC新治疗药物的候选药物，尽管未来的工作需要阐明它们的代谢和药代动力学。
结论
在此，作者描述了强效AKR1C3抑制剂的发现，并对AKR1C亚家族成员具有很好的选择性。体外和体内实验表明抑制剂表现出优异的抗增殖活性，对前列腺癌22 rv1细胞通过双重抑制AKR1C3和AR来抑制雄激素信号。该抑制剂可能是通过抑制PGF信号通路抑制雄激素不依赖和雄激素低敏感的前列腺癌细胞的增殖。此外，抑制剂增强了CRPC药物阿比特龙和恩杂鲁胺诱导的细胞凋亡，这表明两者联合治疗既可以提高已知药物的临床疗效，也可以克服耐药性。综上所述，作者认为目前的抑制剂可能作为治疗前列腺癌AKR1C3过表达的候选药物。
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